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导读：有一群微生物和人体所共生，它们主要定植在人体的皮肤、生殖器和肠道内。大多数的微生物定植在肠道中，被称为肠道微生物群，它们在这特定的栖息地繁衍生息，不同类型的微生物构成肠道微生物群，除了细菌之外，真菌、病毒和噬菌体也定植在肠道中。随着多项生物学技术的发展，我们对肠道菌群的研究更深入。
肠道微生物的数量和人体细胞数量是相当的，因此它们是一个非常庞大的群体。实际上，我们的小肠包含的神经元和脊髓一样多，产生的化学物质和大脑一样多，也就是说大脑和肠道是紧密相连的，人们便把肠道称为人体的“第二大脑”。
上述肠道微生物是一个庞大的群体，肠道细菌衍生的分子可以和宿主相互作用，通过独立的作用机制（旁分泌、内分泌或神经系统），微生物群衍生的代谢物和其他成分影响着宿主内分泌功能。虽然肠道微生物组与宿主疾病之间的因果关系仍然不怎么明确，有的甚至被过度解释，但是在很多实验模型中，有大量数据证实肠道微生物可作为内分泌器官，而其影响着机体的方方面面，这些发现启发人们针对内分泌系统开发出特异性的肠道菌群制剂，虽然还有很长的路走，但是这将成为未来治疗内分泌疾病的新方向。
脂肪酸代谢产物
人体胃肠道负责消化并吸收我们摄取的食物，实际上，一餐当中所有的脂肪及其他营养物质都会被吸收，而一小部分（＜5克/天）不能被人体所消化的食物残渣最终达到结肠并排出体外，这些不被人体所消化的食物残渣可以在肠道细菌的作用下，进一步代谢，形成短链脂肪酸。
1.短链脂肪酸
膳食纤维虽然属于碳水化合物类，但是却不能被人体所消化，这些来自于谷物、水果和蔬菜的不溶性膳食纤维是肠道细菌很好的食物，它们经过细菌分解可形成短链脂肪酸（SCFA），例如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。
有大量研究证实SCFAs对宿主健康有益，除了肠道获益之外，它们通过内分泌特性可以触及胃肠道相关的其他器官，比如肝脏、脂肪组织、脑和肌肉，因此SCFAs的生理功效与能量调节、糖脂代谢、免疫和癌症的炎症调节相关，其扮演着多种生理角色。
四十年前，DanielJenkins等开创性研究的先驱们认为这些不可溶膳食纤维通过吸水膨胀（保水性）发挥一定的有益功效，如今来看，这里面的作用机制远没有这么简单。
2.啮齿动物SCFAs和肠肽
研究发现在啮齿动物中采用菊粉或低聚果糖作为益生元（肠道有益健康的活微生物被称为益生菌，不能被人体消化吸收，进入肠道可以被益生菌分解的物质叫益生元，这可以简单地理解为益生菌的食物），通过不同的代谢机制益生菌可以将膳食纤维发酵成SCFAs，这个过程降低了啮齿动物的体重、体脂肪量、胰岛素抵抗、能量摄入以及食物诱导肥胖的情况。这个过程与肠道调节L细胞分泌的肽类物质GLP-1有关，同时，这也与肠道分泌的肽YY相关。除了菊粉等益生元物质之外，抗性淀粉也存在这样的作用。
实际上，肠道微生物群还可以调节初级胆汁酸的合成以及次级胆汁酸的生成。胆汁酸和胆汁酸膜受体TGR5在L细胞上表达，TGR5刺激诱导二碘甲状腺原氨酸（D2）的表达，后者可以促进甲状腺激素活化，从而增加产热。这些均与内分泌相关。
3.人体SCFA和肠肽
除了相关的动物试验报道之外，人类研究也发现类似结论，膳食纤维在肠道微生物菌群的作用下可以发酵形成SCFA。尽管如此，它们对食物摄入、葡萄糖代谢和体重的影响并没有啮齿动物那么深远，但是仍然值得我们考虑使用膳食纤维来改善这些代谢问题，而且，以此进行的医学实践在二十多年前就有所报道了。乳果糖在健康志愿者肠道菌群的作用下产生了肠肽，之后的报道提到，每天摄入一定量的低聚果糖可以显著增加餐后血浆GLP-1水平和PYY的水平。
研究者将肠道微生物群移植到无菌老鼠身上，对不同食物（包括全谷物食物和中草药等）与肠道微生物群的相关性进行了研究。研究发现，可以通过增加不溶性膳食纤维的摄入来改变微生物组的构成，膳食纤维（DF）在肠道微生物作用下分解产生SCFAs，在L细胞作用下，可提高胰高血糖素原水平，促进GLP-1和PYY的分泌，这些物质作用于不同器官，在能量代谢、葡萄糖代谢、脂代谢、炎症反应、免疫系统和癌症预防等方面发挥着作用。虽然这改善2型糖尿病的代谢指标，但是研究者并不能确定其中的相互关系，因此还需要进一步的研究证实。
氨基酸代谢产物
1.支链氨基酸（BCAAs）
与微生物代谢相关的氨基酸物质会对宿主的代谢产生不良影响。十年前就有研究者指出：支链氨基酸（BCAAs）与健康个体的胰岛素抵抗以及代谢紊乱相关。这个研究也指出，暴露于高脂饮食的大鼠其骨骼和肌肉中BCAAs含量较高，胰岛素抵抗明显，而且该作者也证实了BCAAs和胰岛素抵抗在人体中的正相关，这里的BCAAs的产生与肠道细菌作用密不可分。
进一步的研究指出，胰岛素抵抗和肠道菌群失调相关，其中P.copri菌的丰度和稳态与胰岛素抵抗相关。微生物代谢组氨酸将其转化产生咪唑丙酸盐，而后者可引起葡萄糖代谢紊乱。但是有趣的是，目前也没有研究能证实减少这种代谢产物有助于改善葡萄糖代谢。
三甲胺N-氧化物（TMAO）是另一种细菌来源膳食胆碱和左旋肉碱的代谢产物，这些化合物在饮食中富含，因此会有不少TMAO产物产生。大量研究表明TMAO水平与心血管风险密切相关，其可触发血小板反应，增加动脉粥样硬化的风险。
2.色氨酸代谢产物（吲哚及其衍生物）
并非所有氨基酸衍生代谢物都直接与胰岛素抵抗或葡萄糖代谢改变相关。来源于色氨酸的微生物代谢产物可能会影响代谢，作为一种必需氨基酸，色氨酸及其微生物代谢产物包括吲哚和吲哚酸衍生物等，在维持肠道稳态方面发挥着重要的作用。芳香烃受体（AhR）通过结合其配体（色氨酸微生物代谢产物）调节肠道免疫，有助于维持肠道免疫平衡。
代谢产物中的吲哚-丙酸（IPA）已被证明可加强肠道屏障功能，增加免疫力反应，发挥抗炎作用。在最近的两项人群研究中证实，IPA可以保护胰岛β细胞功能，并促进胰岛素分泌，可降低2型糖尿病风险。而且除了SCFAs作用之外，吲哚和吲哚-乙酸盐可以通过降低宿主肝脏炎症或刺激L细胞分泌GLP-1来调节宿主代谢。有助于改善肝脏炎症、能量代谢。
神经递质
神经递质是在突触传递中是担当“信使”的特定化学物质，人体的神经系统有大量的神经活性物质，而肠道微生物也可以合成神经递质（组胺、5-羟色胺、GABA、儿茶酚胺）和气态神经递质（NO和H2S）。这些神经递质可以对局部的肠道起一定作用（比如肠道蠕动、肠激素的释放），还可以发挥更高级的作用，比如对认知行为等产生影响。
1.组胺
肠道微生物可以分泌组胺，组胺是由组氨酸在脱羧酶的作用下产生的，而这种物质是哮喘致病过程中重要的炎性介质，因此细菌组胺可参与调节肠道免疫力。
2.5-羟色胺
另外一种来源于氨基酸的神经递质叫5-羟色胺，这种物质与人的情绪相关。人们已知肠道中的血清素（即前面提到的5-羟色胺）对肠道的生理过程有很重要的影响，这包括肠道蠕动和免疫力，大多数肠道血清素是内源性的，主要由肠道的肠嗜铬细胞分泌。然而通过对无菌小鼠的特定微生物定植试验发现，肠道微生物竟然可以影响5-羟色胺的合成过程，这个研究指出益生菌可能具有抗抑郁的作用。
3.γ-氨基丁酸（GABA）
在谷氨酸脱羧酶作用下L-谷氨酸脱羧合成GABA，它是哺乳动物的中枢神经系统中重要的抑制性神经递质。而来自人体肠道的益生菌，如短乳杆菌和双歧杆菌，是GABA的重要生产者。
4.儿茶酚胺
肠道微生物还可以产生儿茶酚胺（比如去甲肾上腺素和多巴胺），它与机体很多生理功能相关，与中枢神经系统也相关。然而，微生物来源的儿茶酚胺不太可能直接在大脑中发挥作用，因为它们无法透过血脑屏障，我们仅仅发现细菌代谢产生的儿茶酚胺在宿主生理反应中起着重要的角色。一些作者表明，这些肠道微生物（细菌）调节着结肠水运，亦发挥重要的作用。
总之，脑神经系统和肠道神经系统是相互关联的。而细菌和细菌之间又存在着相互作用（群体感应）。细菌代谢产物和细菌组分通过与宿主局部（即在肠中）或远端表达的受体相互作用来调节宿主生理学。比如，上图中，肠道细菌产生N-酰基酰胺（一种内源性大麻素模拟物），通过GPR受体影响宿主葡萄糖代谢。此外，共生体组成的蛋白质（即ClpB和Amuc_）也通过旁分泌调节宿主代谢或内分泌作用。其中ClpB参与食欲的调节，而Amuc_，在A.muciniphila的外膜上表达，改善肠道屏障功能并可影响活菌的健康获益。
我们期待更多的研究来探索肠道菌群和内分泌功能。
医脉通编译整理自：MarialetiziaRastelli,PatriceD.Cani,ClaudeKnauf.TheGutMicrobiomeInfluencesHostEndocrineFunctions[J].Endocrinereviews.,40(5):-.
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