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一
降糖药行业及市场总结
除了耳熟能详的胰岛素之外，市场上其实还存在很多其他的降糖药，胰岛素主要是针对确认糖尿病患者这样病情较为严重的，而其他一系列降糖药作为配合用药使用人群范围更广，比较常见的有化学口服降糖药（瑞格列奈片、瑞格列奈二甲双胍片、曲格列汀、西格列汀、西格列汀二甲双胍片、维格列汀）和激动剂类降糖药（GLP-1）（度拉糖肽注射液、利拉鲁肽注射液）。年全球TOP15降糖药合计销售收入亿美元，其中胰岛素仍是最大的类别，占56%（亿美元），其次是口服DPP-4抑制剂类，占21%（71亿美元）。随着度拉糖肽的强势增长，GLP-1的市场份额也有大幅提升，占17%（56亿美元）。
糖尿病的治疗需要药物、饮食、运动等综合管理，当生活方式干预不能使血糖控制达标时，应开始药物治疗，一般首选二甲双胍。若单药治疗仍不达标，则需逐步结合胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂等其他药物，最终进入胰岛素治疗阶段，但口服降糖药这样的生活方式干预需要持续进行。胰岛素在此前的报告中已经涉及，本文则以口服降糖药为主。
数据来源：中国2型糖尿病防治指南（版）
按照药理机制划分，口服降糖药包括α-糖苷酶抑制剂（AGi）、磺脲类（SUs）、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）、二肽基肽酶4抑制剂类（DPP-4i），其中α-糖苷酶抑制剂类规模最大，份额近四成。
数据来源：国泰君安研究所
和国外相比，国内患者目前更依赖于口服降糖药，尤其是传统的二甲双胍和阿卡波糖。年国内的口服降糖药占据糖尿病用药市场份额的56.6%，市场规模达到.6亿元，胰岛素占糖尿病用药市场份额的42.6%。而虽然包括GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂在内的新型降糖药陆续进入中国，但从市场规模上看，这些品种份额还非常有限，主要原因在于其费用偏高且大部分不属于医保目录。这些新型糖尿病治疗药物目前在发达国家市场上的普及率远高于我国，而随着药品推广、糖尿病治疗新理念的普及及竞争加剧导致价格下降，新型降糖药存在逐渐进入地方医保目录的可能，未来新型降糖药的比例应该会逐步提升。
不同药理机制降糖药的作用以及相应的适应人群自然也就不同，从下图可见，一般分为两种，一是通过促进胰岛素分泌来达到增加胰岛素控制血糖的作用，二是直接减少葡萄糖的分解速度或是肾脏对葡萄糖的吸收，但最终能实现的结果都是一致的。
数据来源：中国2型糖尿病防治指南（版）
数据来源：年ADA和EASDII型糖尿病管理指南
二
各类降糖药的特征
按药理划分，主要的口服降糖药以及相应的细分产品有以下几种：
α-糖苷酶抑制剂类（年市场规模约90亿元）:
通过竞争性抑制位于小肠的α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-糖苷酶抑制剂适合于饮食结构为高碳水化合物的餐后高血糖人群，尤其适用于东亚地区人群，而在高脂高蛋白饮食为主的欧美地区比较小众。成本总体较低，接受程度广。
主要产品：
阿卡波糖（年由乙类提升为甲类医保药品，以拜耳（70%）和华东医药（25%）的产品为主，市场集中度高，而仿制药厂家又少（主要原因在于阿卡波糖原料药来源受限，阿卡波糖主要由放线菌发酵所得，难以以化学合成法获取，发酵类原料药研发和试验成本非常高，国内能达到规模效益的发酵类企业大部分做的是抗生素产品，有制剂一体化生产和营销能力的企业就更少），所以对于华东医药而言进口替代空间较大（拜耳的价格贵约40%）。华东医药目前正在进行BE试验，年市场规模约76亿元）。
伏格列波糖（以武田（56%）、晨牌药业和辰欣药业的为主，年市场规模约13亿元），伏格列波糖引起的腹胀等消化道不良反应要少于阿卡波糖，工艺更简单，在成本上有一定优势，故近年来进入厂家越来越多。
磺脲类胰岛素促泌剂（年市场规模约48亿元）：
通过促进胰岛素释放和抑制基础肝糖生成，降低血糖水平。其中磺酰基起降糖作用，不同的辅基决定作用强度和持续时间。近年来随着新型糖尿病药地位的提高，磺脲类药物的市占率有所下降。
主要产品：
格列美脲（以赛诺菲（90%）为主，扬子江药业完成BE,石药集团正在招募中,年市场规模约23亿元）
格列齐特（以施维雅（90%）为主、非品种,有赤天化、君安生物等完成参比制剂备案工作，年市场规模约16亿元）
双胍类
主要产品：
二甲双胍（糖尿病治疗全过程的首选用药，年市场规模约40亿元）
作用机制:二甲双胍主要的降血糖机制是改善肝脏和肌肉的胰岛素抵抗，对脂肪组织也有一定作用。二甲双胍可以减少肝糖的产生，抑制肠吸收葡萄糖，同时增加外周组织葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素敏感性，此外还有降低体重以及降低心血管事件风险的额外获益
另有研究表明，二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善β细胞功能，缓解高胰岛素血症。二甲双胍还可抑制GLP-1降解酶——二肽基肽酶4（DPP-4）的活性，延长GLP-1的作用时间。
施贵宝占二甲双胍约82%市场份额,因其胃肠道反应较国产二甲双胍要少，且价格差距极小，处于垄断地位，第二大国产厂家利龄恒泰份额仅为3%,目前博雅生物和悦康药业已完成BE试验，其余还有几家也在进行。
格列奈类（年市场规模约25亿元）
可刺激胰腺在进餐后更快、更多的分泌胰岛素，从而有效的控制餐后高血糖，相较于磺脲类药物具有起效快、作用时间短的特点，能快速恢复胰岛素第一时相，并更少发生低血糖。此外，格列奈类药物在体内主要经肝胆代谢，可用于老年糖尿病和轻中度肝肾功能不全患者。
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主要产品：
瑞格列奈（约20亿）
诺和诺德约占90%份额，豪森药业仅占12%
非品种，但部分企业已开始一致性评价（完成参比制剂备案）。
那格列奈（约5亿）
米格列奈
噻唑烷二酮类（年市场规模约15亿元）
具有胰岛素增敏效应，原因是其能通过PPARγ途径抑制细胞因子信号转导抑制因子-3(SOCS3)，而该作用与脂肪组织中信号转导子和转录激活子-3(STAT3)的磷酸化及脂联素的生成增加有关。副作用事件频发影响销售，也直接导致了太极集团在罗格列酮的进口替代。
主要产品：
吡格列酮（约10亿）
武田制药占约39%份额。
罗格列酮（约5亿）
太极集团占主导，此前一直由葛兰素斯克占领。
非品种，但部分企业已开始一致性评价（完成参比制剂备案）
DPP-4抑制剂类（年市场规模约15亿元）
机理：不直接刺激胰岛，而是通过促进肠道内肠促胰素的分泌，实现对胰岛素分泌的灵活控制。对改善胰岛β细胞，阻止β细胞功能下降具有一定作用；
其次，这种降糖作用的发挥，完全依赖于血液内葡萄糖的浓度，当患者血糖浓度偏低时，降糖作用会自动中止，最大化避免低血糖；具有降低糖化血红蛋白、降低空腹、餐后血糖，保护胰岛、控制体重等多种作用。
被纳入乙类医保药品目录，但限二线用药（有些患者不能耐受副作用，或者一线治疗无效时，就要启动二线用药治疗。换句话说就是非首选用药。）。
主要产品：
西格列汀（41%）
沙格列汀（30%）
维格列汀（18%）
利格列汀（8%）
阿格列汀（3%）
格列汀类均为外资药企生产，国内厂商尚未上市。科伦药业与通化东宝正在进行格列汀类仿制药物研发，其中科伦药业已完成西格列汀片的BE试验。
（年4月，FDA针对沙格列汀和阿格列汀这两款DPP-4抑制剂发布了新的安全警告信息：含有沙格列汀和阿格列汀的口服降糖药可能会增加2型糖尿病患者的心衰风险，尤其是那些具有心脏病和肾脏疾病病史的2型糖尿病患者。）
数据来源：sohu
年，西格列汀销售额为39.1亿美元，复方西格列汀二甲双胍销售额为22.0亿美元，这两个产品占据全球DPP-4抑制剂类药物超过65.8%的市场份额。但近年来增速有所放缓。
数据来源：sohu
目前国内DPP-4抑制剂市场尚处于导入期，增长迅速，从量的绝对值角度也尚有非常大的进步空间，且有加入医保乙类目录的加持。只是国内目前尚未有相关产品，如果海外品牌借进入医保目录持续抢占市场，未来国产的替代空间可能会受限制。
GLP-1
由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，其生理作用包括：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；促进胰岛β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量；抑制胰高血糖素分泌；延缓胃内容物排空，抑制食欲及摄食等。GLP-1属于血糖依赖型，低血糖时作用明显减弱，因此低血糖的风险也很低。但是GLP-1也有个问题，就是极易被DPP-4降解。
长效制剂相对于短效制剂对延缓胃排空作用较弱，主要通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，从而更好的控制患者的空腹血糖。目前上市的制剂主要有：短效制剂包括艾塞那肽、利西拉来，长效制剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉那肽、阿必鲁肽。
国内已获批上市的有：
艾塞那肽注射微球（阿斯利康，每周1次）
艾塞那肽（阿斯利康，礼来，每日2次）
利拉鲁肽（诺和诺德，每日1次），已进入国内医保
利司那肽（赛诺菲，每日1次）
SGLT-2抑制剂
最新型具有降糖作用机制，而且还有减肥及降压效果的药物。其独特之处在于能特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应。
国内批准上市的SGLT-2抑制剂分别是阿斯利康的达格列净和勃林格殷格翰的恩格列净，二者分别于年的3月13日和9月21日获得CFDA批准。此外，国内企业也已展开对SGLT-2抑制剂的开发，其中1.1类“格列净”药物中恒瑞医药的脯氨酸恒格列净进度最快，目前已启动III期临床试验。江苏豪森也已获批临床。
副作用
α-糖苷酶抑制剂（AGi）：副作用较少，仅对胃肠道有一定副作用；
磺脲类（SUs）：作为非胰岛素依赖型的胰岛素促泌剂，有中至重度的低血糖风险，同时在一定程度上会增加体重；
双胍类：对胃肠道有中度影响，慢性肾脏病（CKD38）4、5期患者禁用二甲双胍。二甲双胍同时可轻度降低体重，可能会改善心脑血管方面的风险；
格列奈类：作为胰岛素促泌剂，也会轻度引发低血糖风险，增加体重，在心脑血管疾病方面的影响尚不明确；
噻唑烷二酮类（TZDs）：可能增加体重，对充血性心力衰竭患者有中度风险，同时可能会引发中度骨质流失；
二肽基肽酶4抑制剂类（DPP-4i）：作为新型口服降糖药，副作用较少，无低血糖风险。
受众最广的几个品种
三
如何选择糖尿病药物
1.降糖效果：HbA2c水平，血糖水平等；
2.副作用：低血糖，心血管风险，泌尿系统风险，胃肠道反应，体重增加等；
3.额外收益：体重减轻，降低血压，减少蛋白尿等；
4.成本；
5.使用便利性等。
四
结论
口服降糖药作为糖尿病治疗的有效手段，市场规模约亿（糖尿病总市场规模超过亿），涉及阿卡波糖等多个十亿级别大品种，国内相关企业已有在开展重点品种的一致性评价，但因大部分口服降糖药市场均为外资占领，一致性评价最快的进展也不过仅进行至BE试验，目前也尚无国产GLP-1受体激动剂类降糖药或DPP-4抑制剂上市，即使有发展意愿也仍在临床阶段，短期内上市公司中并无太多投资机会。唯一稍微有可能的当属一些规模较大且一致性评价进展较快的口服降糖药：如华东医药（.SZ）的50mg阿卡波糖片正在进行一致性评价BE试验；博雅生物（.SZ）已完成二甲双胍片的一致性评价BE试验。
除此之外三生制药（.HK）1月4日宣布，中国首个GLP-1受体激动剂周制剂百达扬（Bydureon，通用名：注射用艾塞那肽微球）正式获得CFDA批准。作为国内首个、且目前唯一的一周一次给药的GLP-1药物，艾塞那肽微球通过缓释微球技术持续提供稳态艾塞那肽浓度水平，从而大大降低给药频率，降低胃肠道不良作用，并增加药物的稳定性和提高患者依从性，也值得。
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