真菌感染在临床上容易被忽略，随着免疫抑制剂、器官移植、免疫性疾病等的逐渐增多，真菌感染在临床越来越多见。现对真菌感染进行复习，以供日后临床参考。
一：真菌分类
传统上真菌分四大类：浅表真菌病，皮肤真菌病，皮下组织真菌病，系统性真菌病。前两者又称浅部真菌病，后两者称深部真菌病。
根据病原菌的致病力分为致病性真菌和条件致病性真菌。致病性真菌本身具有致病性，包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、足分支菌和孢子丝菌属等，此类所致感染多呈地区流行。条件致病真菌有念珠菌属、隐球菌属、曲霉菌属、毛霉菌属、肺孢子菌、奴卡菌属等，此类致病性低，多发生在正常人大量接触后或免疫功能低下者。
根据病原菌生长形态特征分类：1.酵母菌：单细胞真菌，圆形或卵圆形，可分念珠菌（假丝酵母菌）和非念珠菌，常见的念珠菌包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌等，非念珠菌包括隐球菌属、毛孢子菌属、酵母属。2.真菌：菌落形态可产生分支的丝状菌丝，可分为曲霉菌和非曲霉菌。3.双向型真菌：37℃试管或组织上生长，曾酵母菌样，22℃培养乘菌丝体生长。包括组织胞浆菌、球孢子菌等。4.类真菌：如肺孢子菌、奴卡菌、放线菌、葡萄状菌等。
二：真菌感染的高危因素及致病性
真菌感染的危险因素：1、免疫抑制性治疗；2、免疫抑制性疾病；3、长期使用广谱抗生素；4.体内留置导管；5.腹部手术；6.长期住ICU；7.真菌定植
各部位常见的真菌：
肺部：念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、放线菌、奴卡氏菌；
中枢神经系统：念珠菌、隐球菌、曲菌、球孢子菌、奴卡氏菌；
消化系统：念珠菌、放线菌；
泌尿系统：念珠菌、芽生菌；
心血管系统：念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌；
眼、耳、鼻：念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌。
真菌的致病性表现在：致病性真菌感染、条件致病性真菌感染、真菌超敏反应性疾病、真菌毒素中毒、真菌毒素与肿瘤有关。
三：真菌感染的实验室检测
1.真菌涂片、培养和组织病理学检测：是确诊深部真菌感染的主要方法。
2.ELIISA、PCR等免疫分子学生物法：
真菌的细胞壁的主要组成成分为1,3-β-D-葡聚糖，美国FDA已批准测定其含量可诊断真菌感染。敏感性75%-%，特异性88%-%。此测定为光谱测定，可检测曲霉菌、念珠菌属、镰刀菌属、支顶孢属、酵母菌属等，故需要结合临床解释结果。
G试验（血清β-1,3-D-葡聚糖检测）：可早期诊断深部真菌感染，无法定性，不能检测隐球菌感染。
GM试验：半乳甘露聚糖抗原（+），提示曲霉菌感染，特异性较好，但敏感性不一17%-%，需要连续检测提高敏感性，用于术后病人曲霉菌筛查；4.乳胶凝聚试验：检测荚膜多糖抗原（+），提示隐球菌感染。
3.怀疑真菌感染者行CD4+T细胞ATP测定：检测细胞免疫。
4.影像学检查：CT、MRI常可见结节样病变周围有淡晕圈及新月状透亮区和空洞改变，由于曲霉菌在血中繁殖可以形成团块堵塞小动脉，造成组织梗塞，形成典型的球块状表现，特别是在肺部及脑组织中。对曲霉菌感染重要诊断价值。
目前尚无足够敏感和特异的方法检测念珠菌感染可靠证据对于适当抗菌药物治疗无改善的危重病患者，经验性治疗侵袭性念珠菌感染十分必要。早期治疗，对于降低死亡率有效。尽管目前证据有限，但等待培养结果出来前对高危患者实施早期经验型治疗是合理的。国内外专家提出分级诊断的概念和标准，强调早发现、早治疗。
四：真菌疾病治疗原则：
1.根据感染部位、病原菌种类用药。在病原菌未明确前，可参考常见的病原真菌予以经验性治疗；明确后根据经验治疗的疗效及药敏结果用药。
2.疗程需较长，一半为6-12周或更长。脑膜炎、心内膜炎、皮下真菌感染等需要更长疗程，以减少复发机会。
3.严重感染者的治疗应该联合应用具有协同作用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。
4.在抗真菌的同时，积极治疗原发病及可能的基础病，增强患者机体免疫力。
5.深部真菌感染一旦形成感染灶，除药物治疗外，尚需据病情有指征时行外科手术治疗，如肺部脓肿、结节、心内膜炎、心内膜心瓣膜赘生物等。
五：抗真菌常用的处方
是否预防性应用抗真菌药物：目前尚不推荐预防性应用抗真菌药物，对于移植或化疗所致中性粒细胞减少的高危患者，预防性抗真菌治疗可能是合理的。
真菌感染常用的处方：
深部真菌感染：氟康唑mgivdrip1天，以后mgivdripqd,疗程4周，或症状消失后再用2周；
隐球菌性脑膜炎：两性霉素B0.7mg/kg.d+5-氟胞嘧啶mg/kg.d维持2周诱导期治疗；之后予以氟康唑mg/d，至少维持10周的巩固期。诱导期治疗结束后行腰穿检测脑脊液中的隐球菌是否被杀灭，对于培养未转阴者，需延迟诱导期治疗，转阴后继续予以氟康唑巩固治疗6-12周，对于不能耐受氟康唑的病人，予以伊曲康唑mgbid替代。
免疫力低的隐球菌脑膜炎：上诉治疗无效者，需要延长治疗时间。诱导期两性霉素B0.7-1mg/kg.d+5-氟胞嘧啶mg/kg.d6-10周，巩固期采用氟康唑-mg/d,至少持续8-10周。
六：抗真菌药物的分类
抗深部真菌的药物分为四大类：三唑类、棘白霉素类、多烯类、嘧啶类。
三唑类，吡格类
氟康唑：酵母菌种念珠菌与隐球菌感染，对于白色念珠菌和新生隐球菌效果好，但对于光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。
口服吸收迅速，不受食物影响；半衰期长，每日1次，在脑脊液中浓度为血药浓度的60%。
伊曲康唑：念珠菌、曲霉、隐球菌、组织胞浆菌等有效，对镰刀霉活性低，对毛霉菌感染无效；脂溶性药物，在脑脊液中浓度低；合并西沙必利或阿司咪唑可致致命性心律失常，避免同时应用。
伏立康唑：用于治疗念珠菌病（对氟康唑耐药菌株引起的感染）、侵袭性曲霉病，镰刀霉引起的感染。广泛分布组织中，80%肝脏代谢，可透过血脑屏障，食物导致生物利用度下降。
泊沙康唑：预防曲霉和念珠菌感染，还可用于难治性曲霉菌病、镰刀菌病、接合菌病。
棘白霉素类
卡泊芬净：用于侵袭性念珠菌病、念珠菌血症、侵袭性曲霉菌感染，对新生隐球菌、镰刀霉、毛霉等无活性。不能透过血脑屏障
多烯类
两性霉素B及其含脂制剂药物（两性霉素B脂质分散体、两性霉素B脂质复合体），脂质体可减轻肾脏毒性。
多烯类通过与真菌细胞膜上的醇结合，形成一个跨膜通道，迫使细胞漏出和死亡。两性霉素月通过静脉给药，副作用很多。治疗时应密切监测血肌酐、尿素氮、电解质（尤其是钾和镁）、全血细胞计数以及肝功能，应至少每周监测员次，对肾功能不全的患者甚至应每日监测。由于两性
霉素月的肾毒性可迅速增加，建议对肾功能不全的患者，不论肾毒性程度如何，都应密切监护。静脉快速给予两性霉素月可能引发致命的高钾血症和心律失常，因此，日剂量应持续静脉滴注2-6小时
嘧啶类
5-氟胞嘧啶，均为口服
不同类型真菌不同部位感染的处理
念珠菌感染
念珠菌病：广泛存在自然界中，多见于水果、食品、奶制品中。广泛存在于人的皮肤、口腔、胃肠道、肛门、阴道等处。白色念珠菌最多见。
ICU内最常见真菌病原体为念珠菌属，念珠菌感染是院内血液感染第四大常见原因。侵袭性念珠菌感染包括念珠菌血症、心内膜炎、脑膜炎、深部器官等其他形式感染。
侵袭性念珠菌病感染的危险因素：长期入住ICU、念珠菌定植、中心静脉导管植入术、光谱抗菌药物使用、肾衰竭、血液透析、糖尿病、肠外营养、恶性肿瘤、化疗/免疫抑制药物、手术（尤其是腹部手术）、移植、APACHEii评分=20,急性胰腺炎。
血培养发现念珠菌时，不应简单视为标本污染，应进一步调查可能来源。仅仅50%-70%侵袭性念珠菌病患者血液培养阳性；在未消毒部位发现真菌血培养阳性无助于区分真菌感染或定植。
念珠菌血流感染
多为白色念珠菌，其他有近平滑念珠菌，热带念珠菌、光滑念珠菌等
轻中度感染：血流动力学稳定，无中性粒细胞缺乏，器官功能正常，30天未使用唑类药物，非光滑念珠菌或克柔念珠菌感染。处理：氟康唑负荷量mg/dIvdrip,维持量mg/divdrip/poqd；
或卡泊芬净负荷剂量：70mgqdivdrip,维持剂量50mgqdivdrip；
或米卡芬净-mgqdivdrip或阿尼芬净负荷量mgqdivdrip，维持量mgqdivdrip
疗程：至发热缓解且最后1次血培养阴性后2周，眼部受累可延长至4-6周
备选：两性霉素0.7-1mg/kgqdivdrip；或伏立康唑负荷量mg(6mg/kg),Q12H,2次，后维持量mgQ12H
中重度感染：血流动力学不稳定，有1个或以上器官功能异常，光滑念珠菌或克柔念珠菌感染，曾使用氟康唑治疗中性粒细胞持续降低，首选：卡泊芬净负荷剂量：70mgqdivdrip,维持剂量50mgqdivdrip；或米卡芬净-mgqdivdrip
伏立康唑静脉注射维持至少3天以上才考虑口服治疗，应拔出所有血管内导管；肝功中毒受损卡泊芬净减量至35mgQD，肝肾功能不全者米卡芬净无需调整剂量
念珠菌口咽部感染
多为白色念珠菌，其他少见
非AIDS患者：氟康唑-mg/d,qdpo;或制霉菌素50万u,每日5次漱口；或制霉菌素软膏、制霉菌素甘油局部应用
桑德福指南：克霉唑片10mg每天5次，或制霉菌素混悬液或锭剂qid
备选：伊曲康唑口服液mgqd;伏立康唑mgq12hpo
疗程：7-14天
轻症者建议使用克霉唑或制霉菌素，中重度者：氟康唑
AIDS者：氟康唑-mg/dpoqd
7-14day,对于氟康唑难治型使用伊曲康唑、伏立康唑治疗28天，也可选棘白菌素
念珠菌食道炎
多白色念珠菌
首先氟康唑mg/div/po或两性霉素B0.3-0.5mg/kgqdiv或卡泊芬净50mgqdiv
备选伊曲康唑片mgqdpo,或伏立康唑mgbidpo或米卡芬净mgqdiv
疗程：2-3周，延长治疗可减少复发
念珠菌阴道炎
多白色念珠菌
非AIDS者：制霉菌素10万U阴道用药qd14天；咪康唑阴道栓剂mgqd,睡前3天，或克霉唑阴道片mgqd睡前3天，或口服氟康唑mg
AIDS患者：咪康唑或克霉唑局部用药3-7天，或氟康唑mg单剂口服
伊曲康唑mgbid1天口服，或mgqdpo3天；酮康唑：mgbidpo5d
非AIDS患者复发性念珠菌阴道炎：氟康唑mgqw6个月
念珠菌尿路感染
无症状者：如可能，尽早拔出尿管，除播散性感染高危患者或准备行泌尿外科操作外，无需抗真菌治疗
拟行泌尿外科操作者操作前应用氟康唑mgqd
对于高危患者，按照血流感染方案进行治疗
有症状者：氟康唑mgqdpo/iv7-14d
氟康唑耐药者两性霉素B0.3-0.5mg/kgqd7-10天+氟胞嘧啶25mg/kgqidpo7-14天
念珠菌膀胱炎：两性霉素B灌注膀胱，保留30分钟，注射用水稀释浓度50-60ug/ml，以40ml/h的速度灌注，24小时灌注3次总量0ml,7-14d
肾盂肾炎：氟康唑-mgqdpo/iv14天
备选两性霉素，氟胞嘧啶
粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗
脂质体两性霉素B，卡泊芬净，伏立康唑（首日mg,q12h,2次，之后mgq12hpo/iv）
疗程至粒细胞回复且症状消失
念珠菌心内膜炎
卡泊芬净
两性霉素B脂质体：3-5mg/kg,qdiv+氟胞嘧啶25mg/kgqid
米卡芬净-mgqdiv
阿尼芬净-mgqdiv
备选：两性霉素B0.6-1mg/kgqd,iv+氟胞嘧啶25mg/kgqid
具体疗程不明确，易长，至少换瓣术后6周，甚至更长
念珠菌心肌炎、心包炎
两性霉素B脂质体3-5mg/kg,qdiv
氟康唑-mg/dqdpo/iv
棘白菌素类
数月
念珠菌脑膜炎
两性霉素B脂质体：3-5mg/kg,qdiv+氟胞嘧啶25mg/kgqid4-6周后，氟康唑0.4-0.8gqdpo
两性霉素B+氟胞嘧啶（最大耐受量）
数周，至症状体征消失，脑脊液恢复正常，影像学稳定
念珠菌皮肤感染及甲沟炎
克霉唑或咪康唑或制霉菌素或两性霉素B软膏局部应用TID/QID
局部保持干燥
备选：服用氟康唑、伊曲康唑、酮康唑
疗程：7-14天
念珠菌眼内炎
两性霉素B：0.7-1mg/kg,qdiv+氟胞嘧啶25mg/kgqid
氟康唑0.4gqdpo/iv
备选：两性霉素B脂质体或伏立康唑
疗程：4-6周或更长
播散性念珠菌病
氟康唑
两性霉素B脂质体
棘白菌素类
备选：伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素
疗程：数月，至病灶消失，贯穿免疫抑制阶段始终
胆囊、胰腺、腹膜念珠菌感染
氟康唑2-3周
卡泊芬净14天
米卡芬净14天
备选：伊曲康唑
伏立康唑
两性霉素B脂质体
念珠菌骨髓炎、化脓性关节炎
外科清创手术
氟康唑
两性霉素B脂质体数周，改善后改为口服氟康唑
6周或更长
新生儿念珠菌病
AmB1mg/kgqdiv（两性霉素B）
氟康唑12mg/kgqdiv
备选：两性霉素B脂质体3-5mg/kgqdiv
至少三周，建议腰穿除外中枢感染
鹅口疮
参考口咽部
不同部位隐球菌感染
中枢神经系统感染
非AIDS感染：
两性霉素B0.7-1mg/kg.d+-氟胞嘧啶25mg/kgqidpo,2周后复查脑脊液阴性后，改为氟康唑0.4-0.8g/dpo/iv或伊曲康唑0.4g/dpo10周
治疗反应不完全者需要延长疗程
AIDS患者：两性霉素B0.7-1mg/kg.d+氟胞嘧啶25mg/kgqidpo2周后复查脑脊液阴性后，改为氟康唑0.4-0.8g/dpo/iv或伊曲康唑0.4g/dpo10周，之后维持抑制性治疗
维持抑制性治疗：氟康唑0.2gqdpo；或
伊曲康唑0.2gbidpo
大部分患者6周内可痊愈，治疗结束后需要用氟康唑抑制性治疗6-12个月，甚至有人推荐治疗2年
肺部培养新型隐球菌无症状
观察
或给氟康唑口服
肺部感染轻中度症状者
氟康唑口服0.4g/dpo6-12个月
备用伊曲康唑0.2-0.4g/d,6-12个月,若不能口服予以AmB0.5-1.0mg/kg.d+氟胞嘧啶25mg/kgqidpo
至痰液转阴性，症状消失
肺部感染重症或进展迅速者
同中枢方案
隐球菌血症
播散性隐球菌病
中枢感染方案
曲霉菌感染
此感染少见，为条件致病菌，对人致病者以烟曲霉菌最常见，其次黄曲霉菌。但是在免疫抑制患者中重点考虑。血清半乳甘露聚糖含量是侵袭性曲霉菌感染的诊断指标，但是敏感性差异大（29%-%），特异性大于85%；β-D-葡聚糖可用于该感染的辅助诊断，在接受哌拉西林-三唑巴坦治疗的患者可能出现假阳性。
侵袭性曲霉菌感染的危险因素：中性粒细胞减少时间延长（10的），造血干细胞移植、实体器官移植、皮质醇/其他免疫抑制治疗、HIV感染、慢性肉芽肿病。推荐伏立康唑作为其一线治疗药物，棘球白素是曲霉菌病的替代治疗药物，针对不耐受标准化疗或对标准化疗不敏感的患者。
侵袭性肺曲霉菌病
伏立康唑：首日6mg/kgq12h,iv,之后4mg/kgq12hIV/PO
伊曲康唑mgq12hiv3天，之后-mgq12hpo
备选：L-AmB（脂质体两性霉素B）3-5mg/kg.dqdiv
ABLC5mg/kgqdiv;
两性霉素B0.7-1mg/kg.d
卡泊芬净/米卡芬净
之后转为伏立康唑，伊曲康唑
6-12周，免疫缺陷者应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消失
曲霉球
可不治疗，反复中至大量咯血外科手术
过敏性支气管肺曲霉病
职业病，为I型、III型变态反应性疾病
皮质激素+支气管扩张剂+伊曲康唑0.2gbidpo
16周或更长
变应性曲霉菌性鼻窦炎
全身糖皮质激素+外科清创术+-口服伊曲康唑0.2gbid,12个月
备选：氟康唑鼻喷雾剂
脑曲霉菌病
伏立康唑
两性霉素B
3个月以上，尽量避免应用糖皮质激素，不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物，推荐全身大剂量应用抗真菌药物
曲霉菌心内膜炎、心包炎、心肌炎
伏立康唑
备选：两性霉素b，伊曲康唑，泊沙康唑
术后继续使用至少6周
眼曲霉病（曲霉菌眼内炎，角膜炎）
曲霉菌眼内炎：眼科手术+AmB静脉用药+玻璃体内注射AmB
曲霉菌角膜炎：眼科手术+抗真菌局部用药+全身用药+止痛剂
2-5个月
皮肤曲霉病
伏立康唑
备选：AmB脂质体、泊沙康唑、伊曲康唑、棘白菌素
曲霉腹膜炎
建议
拔除腹膜透析导管，腹透析液中加入AmB静脉滴注
备选：伏立康唑
泊沙康唑
伊曲康唑
曲霉骨髓炎和脓毒性关节炎
外科手术治疗+AmB
外科手术治疗+伏立康唑
免疫功能正常者：至少6-8周；
免疫缺陷者：长期抑制治疗或在免疫缺陷时持续抗真菌治疗
食管和胃肠道曲霉菌
立即药物治疗
伏立康唑
伊曲康唑
泊沙康唑
AmB
有指征时外科治疗
肾曲霉病
抗真菌+外科处理
伏立康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，L-AmB
肝曲霉病
AmB或L-AmB
伏立康唑
伊曲康唑
泊沙康唑
发生阻塞时外科治疗，药物无效，外科治疗
毛霉菌感染
毛霉菌是自然界的腐生菌，人体内的条件致病菌。毛霉菌病是一种由毛霉菌目真菌引起的威胁生命的霉菌感染，更容易攻击免疫功能抑制的宿主，或快速出现典型的血管壁侵袭现象。患者多有糖尿病酸中毒、营养不良、大面积烧伤、外伤手术、白血病、淋巴瘤、艾滋病或其他消耗性疾病或使用免疫抑制剂、细胞毒药物、皮质激素，或其他医源性因素。
诱因包括：糖尿病、酸中毒、实质器官和骨髓移植患者、铁过载、去铁胺治疗机其它形式的免疫抑制。较难在实验室中培养。典型的广谱抗真菌药物不是其有效的治疗药物。大剂量两性霉素B是毛霉菌感染的首选治疗方法。
治疗上首先L-AmB3-5mg/kg.d或AmB0.7-1mg/kg.d+-氟胞嘧啶。备选：泊沙康唑mgbidpo，餐中服用（不能进食者，mgqidpo）疗程：至症状体征消失，放射影像学异常消失或稳定，基础免疫抑制状态好转。应早诊断，早治疗。
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