通过人工手段可以将已分化的体细胞诱导重编程为多能干细胞（iPs)，是近年来干细胞研究领域令人瞩目的一项新的干细胞制造技术。与胚胎干细胞（ES)不同，诱导多能干细胞（iPs)的制造不需要毁损胚胎，因而不会涉及更多的伦理学问题。iPs的出现不仅为体细胞重编程去分化机制的研究注入了新的活力，而且为疾病发生发展相关机制研究与特异的细胞治疗，特别是再生医学带来新的途径。
三、组织再生的机制和过程是否能通过再生来修复组织的损伤，取决于损伤组织的类型和损伤的程度。(一）上皮组织的再生1.被覆上皮再生鳞状上皮缺损时，由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，以及组织干细胞的分化增殖，向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为鳞状上皮。黏膜，如胃肠黏膜的上皮缺损后，同样也由邻近的基底部细胞分裂增生和组织干细胞分化增殖来修补。新生的上皮细胞起初为立方形，以后增高变为柱状细胞。2.腺上皮再生腺上皮虽有较强的再生能力，但再生的情况依损伤的状态而异:如果有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢复原来腺体结构;如腺体构造(包括基底膜)完全被破坏，则难以再生。构造比较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞再生。构造比较简单的腺体如子宫内膜腺、肠腺等可从残留部细胞再生。肝细胞有活跃的再生能力，肝再生可分为三种情况:①肝在部分切除后，通过肝细胞分裂增生，短期内就能使肝脏恢复原来的大小;②肝细胞坏死时，不论范围大小，只要肝小叶网状支架完整，从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸，恢复正常结构;③肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，网状纤维转化为胶原纤维，或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激，纤维组织大量增生，形成肝小叶内间隔，此时再生肝细胞难以恢复原来小叶结构，成为结构紊乱的肝细胞团，例如肝硬化时的再生结节。目前已确认在肝脏的赫令管，即肝实质细胞和胆管系统结合部位存在干细胞，具有分化成胆管上皮细胞和肝细胞的双向潜能。在肝功能衰竭、肝癌、慢性肝炎和肝硬化时，可见此种细胞明显增生，参与损伤肝脏的修复。(二）纤维组织的再生在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来，或由未分化的间叶细胞分化而来。幼稚的成纤维细胞胞体大，两端常有突起，突起亦可呈星状，胞质略呈嗜碱性。电镜下，胞质内有丰富的粗面内质网及核蛋白体，说明其合成蛋白的功能很活跃。胞核体积大，染色淡，有1?2个核仁。当成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，变成长梭形，胞质越来越少，核越来越深染，成为纤维细胞。(三）软骨组织和骨组织的再生软骨再生起始于软骨膜的增生，这些增生的幼稚细胞形似成纤维细胞，以后逐渐变为软骨母细胞，并形成软骨基质，细胞被埋在软骨陷窝内而变为静止的软骨细胞。软骨再生能力弱，软骨组织缺损较大时由纤维组织参与修补。骨组织再生能力强，骨折后可完全修复(参见本章第三节）。(四）血管的再生1.毛细血管的再生毛细血管的再生过程又称为血管形成，是以生芽（budding)方式来完成的。首先在蛋白分解酶作用下基底膜分解，该处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽，随着内皮细胞向前移动及后续细胞的增生而形成一条细胞索，数小时后便可出现管腔，形成新生的毛细血管，进而彼此吻合构成毛细血管网（图2-3)。增生的内皮细胞分化成熟时还分泌Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白，形成基底膜的基板。周边的成纤维细胞分泌Ⅲ型胶原及基质，组成基底膜的网板，本身则成为血管外膜细胞，至此毛细血管的构筑遂告完成。新生的毛细血管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较大，故通透性较高。为适应功能的需要，这些毛细血管还会不断改建，有些管壁增厚发展为小动脉、小静脉，其平滑肌等成分可能由血管外未分化间叶细胞分化而来。2.大血管的修复大血管离断后需手术吻合，吻合处两侧内皮细胞分裂增生，互相连接，恢复原来内膜结构。但离断的肌层不易完全再生，而由结缔组织增生连接，形成瘢痕修复。(五）肌组织的再生肌组织的再生能力很弱。横纹肌的再生依肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂而有所不同。横纹肌细胞是一个多核的长细胞，长可达4cm，核可多达数十乃至数百个。损伤不太重而肌膜未被破坏时，肌原纤维仅部分发生坏死，此时中性粒细胞及巨噬细胞进入该部吞噬清除坏死物质，残存部分肌细胞分裂，产生肌浆，分化出肌原纤维，从而恢复正常横纹肌的结构;如果肌纤维完全断开，断端肌浆增多，也可有肌原纤维的新生，使断端膨大如花蕾样。但这时肌纤维断端不能直接连接，而靠纤维瘢痕愈合。愈合后的肌纤维仍可以收缩,加强锻炼后可以恢复功能;如果整个肌纤维（包括肌膜）均被破坏，则难以再生，此时结缔组织增生连接，形成瘢痕修复。平滑肌也有一定的分裂再生能力，前面已提到小动脉的再生中就有平滑肌的再生，但是断开的肠管或是较大血管经手术吻合后，断处的平滑肌主要是通过纤维瘢痕连接。心肌再生能力极弱，破坏后一般都是瘢痕修复。(六）神经组织的再生脑及脊髓内的神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生。首先，断处远侧端的神经纤维髓鞘及轴突崩解，并被吸收;近侧端的数个Ranvier节神经纤维也发生同样变化。然后由两端的神经鞘细胞增生形成带状的合体细胞，将断端连接。近端轴突以每天约1mm的速度逐渐向远端生长，穿过神经鞘细胞带，最后达到末梢鞘细胞，鞘细胞产生髓磷脂将轴索包绕形成髓鞘（图2-4)。此再生过程常需数月以上才能完成。若断离的两端相隔太远，或者两端之间有瘢痕或其他组织阻隔，或者因截肢失去远端，再生轴突均不能到达远端，而与增生的结缔组织混杂在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤，可发生顽固性疼痛。四、细胞再生的影响因素细胞死亡和各种因素引起的细胞损伤，皆可刺激细胞增殖。作为再生的关键环节，细胞的增殖在很大程度上受细胞外微环境和各种化学因子的调控。过量的刺激因子或抑制因子缺乏，均可导致细胞增生和肿瘤的失控性生长。细胞的生长可通过缩短细胞周期来完成，但最重要的因素是使静止细胞重新进入细胞周期。(一）细胞外基质在细胞再生过程中的作用细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)在任何组织都占有相当比例，它的主要作用是把细胞连接在一起，借以支撑和维持组织的生理结构和功能。近年来的研究证明，尽管不稳定细胞和稳定细胞都具有完全的再生能力，但再生的细胞能否重新构建为正常组织结构尚依赖ECM的调控，因为后者在调节细胞的生物学行为方面发挥更为主动和复杂的作用。它可影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能。由其提供的信息可以调控胚胎发育、组织重建与修复、创伤愈合、纤维化及肿瘤的侵袭等。其主要成分如下。1.胶原蛋白胶原蛋白（collagen)是动物体内最常见的一种蛋白，为所有多细胞生物提供细胞外支架。胶原蛋白由三条具有gly-x-y重复序列的多肽α链构成三螺旋结构。约30条α链形成了至少14种不同的胶原蛋白。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原为间质性或纤维性胶原蛋白，体内含量最为丰富。Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原为非纤维性（或无定形）胶原蛋白，存在于间质和基底膜内。胶原蛋白的前体在核糖体内合成后，α链要经过一系列酶的修饰，包括脯氨酸和赖氨酸残基的羟基化，从而使胶原蛋白富含羟化脯氨酸（10%)。胶原前肽的羟基化需要维生素C，这也可以解释为何维生素C缺乏（坏血病）时可引起创伤愈合不良。α链经过修饰后，前胶原链形成三螺旋结构。在此阶段，前胶原分子仍为可溶性并含有N-末端和C-末端前肽。在分泌过程中或稍后，前胶原肽酶切掉末端前肽链，促进原纤维的形成（常称为原胶原）。在原纤维形成过程中伴随着由细胞外赖氨酰氧化酶催化的特异赖氨酸及羟化赖氨酸残基的氧化，从而导致邻近α链间的交联，形成稳定的胶原特有的排列结构。正是这种交联结构决定了胶原蛋白的张力强度。2.弹力蛋白（elastin)各种组织，如血管、皮肤、子宫和肺组织在结构上需要弹性以发挥功能。虽然张力强度是由胶原蛋白提供的，但这些组织的回缩能力则由弹力纤维来完成。这些纤维可延长数倍并在张力消失后回缩至其原长度。在形态上，弹力纤维包括一个中轴，其周围由微丝形成的网状结构围绕。中轴由分子量为70kD的弹力蛋白构成。在大血管壁（如主动脉）、子宫、皮肤和韧带中存在大量弹力蛋白。和胶原蛋白相似，弹力蛋白一级结构中三分之一为甘氨酸，富含脯氨酸和丙氨酸;和胶原蛋白不同的是，弹力蛋白只含极少的羟化脯氨酸并且无羟化赖氨酸残基。成熟的弹力蛋白含有交联结构以调节其弹性。3.黏附性糖蛋白和整合素黏附性糖蛋白（adhesiveglycoproteins)和整合素（integrins)在结构上并不相同，但其共同特性为其既能与其他细胞外基质结合，又能与特异性的细胞表面蛋白结合。这样，它们就把不同的细胞外基质、细胞外基质与细胞之间联系起来。(1)纤维粘连蛋白（fibmnectin):纤维粘连蛋白是一种多功能的黏附蛋白，其主要作用是能使细胞与各种基质成分发生粘连。分子量为接近kD的大分子糖蛋白。可由成纤维细胞、单核细胞、内皮细胞及其他细胞产生。纤维粘连蛋白与细胞黏附、细胞伸展和细胞迁移直接相关。另外，纤维粘连蛋白还可增强某些细胞如毛细血管内皮细胞对生长因子增殖作用的敏感性。(2)层粘连蛋白（laminin):层粘连蛋白是基底膜中含量最为丰富的大分子糖蛋白（分子量约为kD)，为三个不同的亚单位共价结合形成的交叉状结构并跨越基底膜。层粘连蛋白一方面可与细胞表面的特异性受体结合，另一方面也可与基质成分如Ⅳ型胶原和硫酸肝素结合，还可介导细胞与结缔组织基质黏附。在体外细胞培养中，它可改变各种细胞的生长、存活、形态、分化和运动。若在培养的内皮细胞中加入FGF，则层粘连蛋白可引起内皮细胞有序排列，然后形成毛细血管管腔，这是血管生成的关键步骤。层粘连蛋白和纤维粘连蛋白与许多细胞外基质成分相似，与整合素受体家族成员具有结合能力。(3)整合素:整合素是细胞表面受体的主要家族。对细胞和细胞外基质的黏附起介导作用。其特殊类型在白细胞黏附过程中还可诱导细胞与细胞间的相互作用。整合素在体内表达广泛，大多数细胞表面都可表达一种以上的整合素，在多种生命活动中发挥关键作用。例如，由于整合素具有黏附作用，使其成为白细胞游出、血小板凝集、发育过程和创伤愈合中的关键因素。另外，某些细胞只有通过黏附才能发生增殖，若通过整合素介导的细胞与细胞外基质黏附发生障碍则可导致细胞凋亡。4.基质细胞蛋白基质细胞蛋白（matricellularproteins)是一类新命名的分泌性蛋白，可与基质蛋白、细胞表面受体及能作用于细胞表面的其他分子（如生长因子、细胞因子或蛋白水解酶）相互作用。虽然其功能表现为多样性，但都具有影响细胞-基质相互作用的能力。这一家族包括：(1)富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secretedproteinacidicandrichincysteine,SPARC):亦称骨连接素（osteonectin)，可促进损伤后发生的组织重建，其本身又是一个血管生成抑制剂。(2)血栓黏合素(thrombospondin):为具有多种功能的蛋白家族。其一部分成员与SPARC相似，也可抑制血管生成。(3)骨桥蛋白（osteopontin):可介导白细胞迁移。(4)细胞黏合素（tenascin)家族，为多聚体大分子蛋白，与细胞黏附的调控有关。5.蛋白多糖和透明质酸素蛋白多糖（proteoglycans)和透明质酸素（hyaluronan)构成了细胞外基质的另一重要成分。其结构包括核心蛋白及与核心蛋白相连接的多糖或多个多糖聚合形成的氨基多糖(glycosaminoglycan)。蛋白多糖明显表现出多样性，某种细胞外基质可含有几种不同的核心蛋白，而每一种核心蛋白又可含有不同的氨基多糖。最常见的一些蛋白多糖包括硫酸肝素（hepamnsulfate)、硫酸软骨素（chondroitinsulfate)和硫酸皮肤素（dermatansulfate)。它们在调控结缔组织的结构和通透性中具有多重作用。透明质酸素是大分子蛋白多糖复合物的骨架，与调节细胞增殖和迁移的细胞表面受体有关。透明质酸素可结合大量的水分子形成高度水合的凝胶，使多种类型的结缔组织，尤其是关节软骨，具有膨胀压、抗压、反弹及润滑的能力。透明质酸素亦存在于发生迁移和增殖细胞周围的细胞外基质中，抑制细胞间的黏附并促进细胞迁移。损伤修复过程中，ECM经代谢调整，其成分也会有所改变，如Ⅲ型胶原减少而Ⅰ型胶原增多，使组织修复能力增强。然而实质脏器慢性炎症时，该脏器的某些间叶来源细胞（如肝脏的贮脂细胞，肺泡隔间叶细胞)可增生、激活、转化为成纤维细胞，最终引起ECM过度增多和沉积，器官发生纤维化、硬化。(二）生长因子当细胞受到损伤因素的刺激后，可释放多种生长因子（growthfactor)，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复过程。尽管有许多化学介质都可影响细胞的再生与分化，但以多肽类生长因子最为关键，它们除刺激细胞的增殖外，还参与损伤组织的重建。有些生长因子可作用于多种类型的细胞，而有些生长因子只作用于特定的靶细胞。生长因子同样也在细胞移动、收缩和分化中发挥作用。其中较为重要者简述如下。1.血小板源性生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF)来源于血小板的α颗粒，能引起成纤维细胞、平滑肌细胞和单核细胞的增生和游走，并能促进胶质细胞增生。2.成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)生物活性十分广泛，几乎可刺激所有间叶细胞，但主要作用于内皮细胞，特别在毛细血管的新生过程中，能使内皮细胞分裂并诱导其产生蛋白溶解酶，后者溶解基膜，便于内皮细胞穿越生芽。3.表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF)是从颌下腺分离出的一种6kD多肽D对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的作用。4.转化生长因子（transforminggrowthfactor,TGF)许多细胞都分泌TGF。TGF-α的氨基酸序列有33%?44%与EGF同源，可与EGF受体结合，故与EGF有相同作用。TGF-β由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它对成纤维细胞和平滑肌细胞增生的作用依其浓度而异:低浓度诱导PDGF合成、分泌，为间接分裂原;高浓度抑制PDGF受体表达，使其生长受到抑制。此外TGF-β还促进成纤维细胞趋化，产生胶原和纤维连接蛋白，抑制胶原降解，促进纤维化发生。5.血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)最初从肿瘤组织中分离提纯，对肿瘤血管的形成有促进作用。也可促进正常胚胎的发育、创伤愈合及慢性炎症时的血管增生。VEGF还可明显增加血管的通透性，进而促进血浆蛋白在细胞基质中沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞长入提供临时基质。由于仅内皮细胞存在VEGF受体，故VEGF对其他细胞增生的促进作用都是间接的。6.具有刺激生长作用的其他细胞因子（cytokines)白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子（TNF)能刺激成纤维细胞的增殖及胶原合成，TNF还能刺激血管再生。此外还有许多细胞因子和生长因子，如造血细胞集落刺激因子、神经生长因子、IL-2(T细胞生长因子）等，对相应细胞的再生都有促进作用，在此不再赘述。在损伤部位，多肽生长因子与细胞膜上相应受体结合，并激活该受体使其具有内源性激酶活性。后者使大量底物发生磷酸化，当然这些底物是参与信号转导和第二信使生成的。通过激酶的扩大效应激活核转录因子，启动DNA合成，最终引起细胞分裂。如前所述，在体内，细胞的增殖又受周期蛋白（cyclin)家族调控，当周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶（cycline-dependentkinase,CDK)形成复合物时，涉及细胞分裂的有关蛋白质的磷酸化将受到抑制，细胞分裂的相关蛋白质的磷酸化将受到抑制，进而抑制了细胞的分裂。可见机体存在着刺激增生与抑制增生两种机制，两者处于动态平衡，如刺激增生机制增强或抑制增生机制减弱，则促进增生，反之增生受到抑制。(三）抑素与接触抑制与生长因子相比，对抑素（chalone)的了解甚少。抑素具有组织特异性，似乎任何组织都可以产生一种抑素抑制本身的增殖。例如已分化的表皮细胞丧失时，抑素分泌终止，基底细胞分裂增生，直到增生分化的细胞达到足够数量或抑素达到足够浓度为止。前面提到的TGF-β虽然对某些间叶细胞增殖起促进作用，但对上皮细胞则是一种抑素。此外IFN-α，前列腺素E2和肝素在组织培养中对成纤维细胞及平滑肌细胞的增生都有抑素样作用。皮肤创伤，缺损部周围上皮细胞分裂增生迁移，将创面覆盖而相互接触时，或部分切除后的肝脏，当肝细胞增生使肝脏达到原有大小时，细胞停止生长，不致堆积起来。这种现象称为接触抑制(contactinhibition)。细胞缝隙连接（可能还有桥粒)也许参与接触抑制的调控。另外，在对血管生成的研究中已发现多种具有抑制血管内皮细胞生长的因子，如血管抑素（angiostatin)、内皮抑素（endostatin)和血小板反应蛋白1(thrombospondin1)等。细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合及相互作用。某些信号来自于多肽类生长因子、细胞因子和生长抑制因子。另一些则来自于细胞外基质的组成成分，并通过整合素依赖性信号转导系统进行传递。虽然某一信号转导系统可被其特异类型的受体所激活，但还存在信号转导系统之间的相互作用，从而使信号整合以调节细胞增殖及细胞的其他生物学行为。第二节纤维性修复组织结构的破坏，包括实质细胞与间质细胞的损伤，常发生在伴有坏死的炎症中，并且是慢性炎症的特征。此时，即使是损伤器官的实质细胞具有再生能力，其修复也不能单独由实质细胞的再生来完成，因此这种修复首先通过肉芽组织增生，溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其他异物，并填补组织缺损，以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织，修复便告完成。一、肉芽组织的形态及作用(一）肉芽组织的成分及形态肉芽组织（granulationtissue)由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故而得名。镜下可见大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，对着创面垂直生长，并以小动脉为轴心，在周围形成袢状弯曲的毛细血管网。新生毛细血管的内皮细胞核体积较大，呈椭圆形，向腔内突出。在此种毛细血管的周围有许多新生的成纤维细胞，此外常有大量渗出液及炎细胞（图2-5、图2-6）炎细胞中常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞。巨噬细胞能分泌PDGF、FGF、TGF-β、IL-1及TNF，加上创面凝血时血小板释放的PDGF，进一步刺激成纤维细胞及毛细血管增生。巨噬细胞及中性粒细胞能吞噬细菌及组织碎片，这些细胞破坏后释放出各种蛋白水解酶，能分解坏死组织及纤维蛋白。肉芽组织中一些成纤维细胞的胞质中含有肌细丝，此种细胞除有成纤维细胞的功能外，尚有平滑肌细胞的收缩功能，因此应称其为肌成纤维细胞(myofibroblast)。成纤维细胞产生基质及胶原。早期基质较多，以后则胶原越来越多。(二）肉芽组织的作用及结局肉芽组织在组织损伤修复过程中有以下重要作用：①抗感染保护创面;②填补创口及其他组织缺损;③机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物。肉芽组织在组织损伤后2?3天内即可出现，自下向上(如体表创口）或从周围向中心（如组织内坏死）生长推进，填补创口或机化异物。随着时间的推移（如1~2周），肉芽组织按其生长的先后顺序，逐渐成熟。其主要形态标志为：间质的水分逐渐吸收减少;炎细胞减少并逐渐消失;部分毛细血管管腔闭塞、数目减少，按正常功能的需要少数毛细血管管壁增厚，改建为小动脉和小静脉;成纤维细胞产生越来越多的胶原纤维，同时成纤维细胞数目逐渐减少、胞核变细长而深染，变为纤维细胞（图2-7)。时间再长，胶原纤维量更多，而且发生玻璃样变性，细胞和毛细血管成分更少。至此，肉芽组织成熟为纤维结缔组织，并且逐渐转化为老化阶段的瘢痕组织。二、瘢痕组织的形态及作用瘢痕（scar)组织是指肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织。此时组织由大量平行或交错分布的胶原纤维束组成。纤维束往往呈均质性红染即玻璃样变。纤维细胞很稀少，核细长而深染，组织内血管减少。大体上局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性。瘢痕组织的作用及对机体的影响可概括为两个方面。1.瘢痕组织的形成对机体有利的一面①它能把损伤的创口或其他缺损长期地填补并连接起来，可使组织器官保持完整性;②由于瘢痕组织含大量胶原纤维，虽然没有正常皮肤的抗拉力强，但比肉芽组织的抗拉力要强得多，因而这种填补及连接也是相当牢固的，可使组织器官保持其坚固性。如果胶原形成不足或承受力大而持久，加之瘢痕缺乏弹性，故可造成瘢痕膨出，在腹壁可形成疝，在心壁可形成室壁瘤。2.瘢痕组织的形成对机体不利或有害的一面①瘢痕收缩。特别是发生于关节附近和重要器官的瘢痕，常常引起关节挛缩或活动受限，如十二指肠溃疡瘢痕可引起幽门梗阻。关于瘢痕收缩的机制可能是由于其中的水分丧失或含有肌成纤维细胞所致。②瘢痕性粘连。特别是在器官之间或器官与体腔壁之间发生的纤维性粘连，常常不同程度地影响其功能。器官内广泛损伤导致广泛纤维化玻璃样变，可发生器官硬化。③瘢痕组织增生过度，又称肥大性瘢痕。如果这种肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延，称为瘢痕疙瘩(keloid)(临床上又常称为“蟹足肿”）。其发生机制不清，一般认为与体质有关;也有人认为，可能与瘢痕中缺血缺氧，促使其中的肥大细胞分泌生长因子，使肉芽组织增长过度有关。瘢痕组织内的胶原纤维在胶原酶的作用下，可以逐渐地分解、吸收，从而使瘢痕缩小、软化。胶原酶主要来自成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等细胞。因此，要解决瘢痕收缩和器官硬化等的关键是在细胞生长调控和细胞外基质等分子病理水平上，阐明如何调控肉芽组织中胶原的合成和分泌以及如何加速瘢痕中胶原的分解与吸收。三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制肉芽组织在组织损伤后2?3天内即可出现，最初是成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，随着时间的推移，逐渐形成纤维性瘢痕，这一过程包括:①血管生成;②成纤维细胞增殖和迁移;③细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建。(一）血管生成的过程从发生学和组织学观点出发，把广义的血管新生（neovascularization)分为两种类型，其中一种见于发生初期，由内皮细胞前期细胞（endothelialprogenitorcell，EPC)或者血管母细胞（angioblast)形成新的血管，叫作血管形成(vasculogenesis);另外一种是由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管，称为血管生成(angiogenesis)。血管生成包括一系列步骤（见图2-3):①原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移;②内皮细胞向刺激方向迁移;③位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟。后者包括生长停止、形成毛细血管管腔和内皮细胞外侧出现新的细胞成分。在毛细血管外出现周细胞。在较大的血管外出现平滑肌细胞以支撑管腔，维持内皮细胞和周细胞的功能。所有这些步骤均由生长因子、细胞和细胞外基质间的相互作用所调控。1.生长因子和受体尽管许多生长因子均具有促进血管生成活性，但多数实验结果表明，VEGF和血管生成素（angiopoietin)在血管形成中发挥特殊作用。多种间叶细胞均能分泌生长因子，但具有酪氨酸激酶活性的受体则主要存在于内皮。在血管发育的早期，VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体之一VEGF-R2结合，介导内皮细胞增殖和迁移，然后，VEGF与另一个受体（VEGF-R1)结合并引起毛细血管管腔形成。进一步的血管新生则依赖于血管生成素（Ang1和Ang2)的调控，Ang1与内皮细胞上的称为Tie2的受体相互作用，使内皮细胞外侧出现新的细胞，这种新的细胞除维持新生血管的稳定外，Ang1和Tie2的相互作用还可促进血管的成熟，使其从简单的内皮细胞构成的管腔，成为更精细的血管结构并维持内皮细胞处于静止状态。在发育成熟组织的生理性血管新生（如子宫内膜增殖）和病理性血管新生（如慢性炎症、创伤愈合、肿瘤、视网膜病变和早熟等)过程中，VEGF作用最为重要。VEGF的表达可由一些细胞因子和生长因子如TGF-β、PDGF、TGF-α等诱导，而更令人
