摘要
目的研究完全性葡萄胎与正常胎儿共存（CHMCF）的产前诊断和妊娠结局。方法分析13例CHMCF患者的临床资料，对其产前诊断、预后及研究进展进行总结。结果12/13例患者在孕17±2.7周经超声确诊，6例患者孕早期超声检查显示绒毛膜下血肿，8例（62%）患者行有创产前诊断；2例患者终止妊娠，4例（36%）患者孕13~21周自然流产，1例（9%）患者新生儿早期死亡，5例患者活产，平均孕周为31周（26~37周），活产率为45%，妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）发生率为31%（4/13）。结论CHMCF患者孕早期超声检查常误诊为绒毛膜下血肿，一旦确诊CHMCF，应行有创产前诊断，仔细评估胎儿结构，并对患者进行详尽咨询。
完全性葡萄胎与正常胎儿共存（CHMCF）实属罕见，发生率为1/~1/妊娠，通常在妊娠中期超声检查葡萄胎妊娠证据充分时才得以诊断[1-3]。Jauniaux和Nicolaides[4]曾描述孕早期CHMCF的异常表现，但其超声学特点极少报道。CHMCF主要通过超声检查确诊，常常合并严重的产科并发症，如：先兆子痫、甲状腺功能亢进、出血甚至严重贫血，常常发生流产、早产、胎儿生长受限（FGR），仅40%产科结局良好[5]，发生GTN的风险为16%~50%[5,6]。本文总结了13例CHMCF患者的临床资料，以提供该罕见疾病的产前诊断与产后结局的临床数据。
材料与方法
回顾性分析~年间13例CHMCF患者的临床资料，来源于意大利的2个三级转诊中心（SanRaffaeleHospitalinMilan,UniversityHospitalinBari），获得机构审查委员会的批准，签署知情同意书。入选的标准是双胎妊娠合并葡萄胎，存在正常胎儿和胎盘，由2个病理学家来证实，部分性葡萄胎（PHM）患者除外。详细记录患者的临床信息：年龄、妊娠方式、胎儿数量，超声学特点，确诊时孕周（GA），妊娠结束时血清β-HCG水平，中或重度阴道出血（VB），晚期妊娠剧吐（每日至少5次），临床或亚临床甲状腺功能亢进（TSH＜0.1mU/l）等。
所有患者均行经腹±经阴道超声检查，了解胎儿、胎盘和卵巢情况，初次超声检查在孕9周前进行，黄素囊肿定义为卵巢无回声囊肿直径超过30mm，绒毛膜下血肿在出血的早期表现为胎盘及蜕膜之间出现新月形、不均匀的高回声或等回声区域，最后可演变为无回声区[7]，当超声检查发现胎儿和胎盘旁出现落雪状异常回声时即可疑CHMCF；正常胎儿被定义没有明显的先天性畸形，没有可疑的染色体异常，CHMCF患者胎儿染色体核型分析取材于超声检查正常胎盘区域绒毛取样（CVS）或者通过穿刺羊水进行检测；产科情况包括：并发症（先兆子痫、出血及继发贫血）、分娩方式、妊娠结局、分娩时孕周，所有新生儿由资深新生儿专家进行评估，而流产的胎儿、胎盘均由病理学专家诊断；患者(流)产后每周监测血清β-HCG，以早期发现恶性转移，GTN的诊断参照FIGO标准，治疗方面依据FIGO预后评分系统[8]，低危GTN的治疗选择甲氨蝶呤（MTX）和亚叶酸（FA）,如果治疗过程中β-HCG呈上升或平台，则考虑一线化疗耐药，挽救性化疗取决于β-HCG水平，当β-HCG＜IU/L时，可应用放线菌素D（ACTD），反之最常应用方案是EMA-CO多药联合方案[9]。
结果
患者平均年龄为32±7.8岁（19~42岁），绝大多数为双胎妊娠（12/13）,仅1例为三胎妊娠，31%（4/13）CHMCF患者接受辅助生殖技术（ART）：1例接受IVF-ET，2例接受单精子显微注射技术(ICSI)，1例接受促排卵治疗；8/13（61%）例患者发生阴道流血，4（50%）例接受多次输血；3/13（23%）例患者发生晚期妊娠剧吐；4/13（31%）例患者TSH降低，2例患者FT4升高；6/13（46%）例患者于妊娠7~9周超声检查误诊为绒毛膜下血肿，12/13（92%）例患者孕17±2.7周（12～20周）经超声检查确诊；8/13（62%）例患者行有创产前诊断：2例CVS，6例AFT，经超声检查、新生儿专家及病理专家检查均无胎儿结构异常或染色体缺陷，CHMCF确诊均由组织学证实。
妊娠终止的平均孕周为24±7.3周（13~37周）：2例患者妊娠终止后经组织学证实为CHMCF转诊至SanRaffaele医院，4/11（36%）例患者孕13~21周发生晚期流产，1/11（9%）例患者孕23周早产，早产儿死亡，5/11（45%）例患者活产，平均孕周为31周（26~37周），平均出生体重为g，没有先兆子痫及妊娠期高血压疾病；产科并发症：早产5例，前置胎盘1例、胎儿生长受限1例和产后胎盘滞留1例。
4/13（31%）例患者发展为低危型GTN：2例接受MTX/FA化疗，1例因化疗抵抗接受EMA/CO方案，1例患者最初应用MTX/FA治疗，随后改为ActD，并行子宫切除术，证实为胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT），所有患者随访2年均无复发。
讨论
CHMCF的诊断和处理对临床医生是一严峻挑战，通常在孕中期发现[1,3]，有研究报道确诊时间为妊娠12~14周[4]，本研究确诊孕周为12~20周。超声检查是CHMCF确诊的可靠手段，表现为与正常胎盘区分开的落雪状病变。本研究中92%的患者由超声检查确诊，但Steller报道仅68%的CHMCF患者通过超声检查明确，与Massardier[10]的研究结果相似。
CHMCF的鉴别诊断包括：部分性葡萄胎（PHM），胎盘间充质发育不良（PMD）和胎盘绒毛膜血管瘤[11]。PMD发病罕见，常被误诊为葡萄胎，超声检查表现为扩大的囊性胎盘[12]，与Beckwith-Wiedemann综合征和不良妊娠结局（FGR，早产和胎儿宫内死亡）相关，妊娠晚期需要详细的结构检查，严密监测胎儿，治疗和结局与妊娠滋养细胞肿瘤不同。临床上最困难的鉴别是CHMCF和PHM，两者的处理方式迥异[13]，PHM的三倍体胎儿在流产、胚胎或新生儿死亡前通常存在胎儿畸形和严重的不对称性FGR，超过92%三倍体胎儿经产前检查发现结构性缺陷[15]，因此，PHM一旦确诊建议终止妊娠，对于CHMCF一致推荐行CVS/AFT产前诊断测定胎儿染色体核型，排除三倍体[4,13,14]。10~14孕周超声检查联合血清HCG测定可诊断大多数的三倍体畸形[15]；最近一项研究表明：游离胎儿DNA检测（cffDNA）通过对染色体21、18、13、X、Y的SNPs靶向测序和等位基因的比分析能够检测雄性异型三倍体以及可疑雌性异型三倍体[16]，但cffDNA检测对三倍体证据有限，而且双胎妊娠与单胎相比，检测准确率偏低[17]。因此，对于可疑CHMCF病例应详尽评估胎儿情况，行CVS/AFT等侵入性产前诊断确定共存胎儿的染色体核型，而当超声检查出现特征性改变（如畸形或早期不对称FGR），高度可疑三倍体畸形。
本研究中8例CHMCF患者行侵入性产前诊断，结果提示正常，除转诊的两例外，其余患儿出生（或流产）前后均未发现超声异常、染色体缺陷及非整倍体畸形。活产的5例患者中，2/5（40%）例未接受CVS/AFT，新生儿预后良好，3/8（37.5%）例患者接受CVS/AFT检查，染色体核型正常。CVS/AFT是CHMCF诊断的重要工具，但增加了胎儿丢失，特别是增加高危群组胎儿丢失的风险。因此，对于超声检查可疑三倍体畸形儿，推荐CVS/AFT产前诊断。
孕早期数据提示CHMCF常被误诊为绒毛膜下血肿，但这种超声改变与CHMCF的相关性需要更多的证据。
医源性多胎妊娠可能导致CHMCF的高发[6]，本研究证实1/3CHMCF患者曾接受辅助生殖技术，文献报道8例CHMCF来自ICSI[19]，但应用该技术双精子受孕的可能性应该减少[20]，Bruchim[21]推测排卵诱导剂的应用可能增加空卵发生率，促进CHM发生，ART是HM发生的危险因素[22,23]。但HM和ART的相关性未得到证实。
CHMCF患者发生GTN的风险较高（19%~62.5%）。Sebire报道了77例CHMCF患者的回顾性研究，GTN的发生率为19%，本研究中1/3患者发生GTN，1例为孕34周早产，2例为14孕周前流产，但妊娠继续或终止与GTN无相关性。
总之，CHMCF是一罕见疾病，属高危妊娠[24]，在处理方面存有争议，应告知患者妊娠期相关并发症和产科结局，包括阴道流血、流产、早产，活产发生率仅45%。当孕早期出现绒毛膜下血肿，应北京看白癜风多少钱儿童白癜风症状
