来源：新英格兰杂志译者：疯子
病例介绍
Dr.ChristopherJ.Mutrie(ThoracicSurgery)：58岁女性，因活动后气促就诊我院呼吸内科门诊。
入院前8个月该患者注意到在每日慢跑4英里出现气促，7个月前症状进行性加重，表现为慢跑7分钟或登楼梯时即感觉气促，同时伴有腿部疲劳。1医院门诊，当时查体，生命征和血氧饱和度均正常范围。口咽部粘膜呈鹅卵石样改变，肺部听诊可以听到吸气相干啰音。呼吸峰流速L/min；胸部X线片提示外带网格状密度增高影，主要累及双上肺。治疗上给予氟替卡松（ug/吸2吸BID），运动前吸入沙丁胺醇。5天后，肺功能检查以及D-二聚体结果均正常范围。
Dr.AmitaSharma:最初影像学提示轻度肺容积缩小，胸膜增厚，双上肺外周小结节影（如图1）。1周后，胸部CT进一步证实双肺外周小结节影，并伴有宽基底结节胸膜增厚，许多结节周围可见条索状牵拉影，中肺野外周可见少许斑片状影，肺门以及纵隔淋巴结无肿大。
Dr.Mutrie:该患者于呼吸内科复诊，无诉端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、喘息、下肢浮肿、咳嗽、咳痰、皮疹、畏冷、胸闷、心悸、排便习惯改变以及泌尿系症状。既往有骨质疏松、偏头痛、高脂血症、季节性过敏，间歇性转氨酶轻度升高和乳腺钙化；2年前行结肠多发息肉切除术；很久之前曾行鼻窦部手术以及扁桃体摘除术。其他用药有阿仑膦酸钠、辛伐他汀以及安定（失眠时服用）。否认食物药物过敏史。她是一名办公室职员。偶有饮酒史。30年前戒烟（吸烟3年），否认毒品使用史。每日均有运动，步行或者慢跑4英里。父亲患有心律失常，一姐妹有乳腺癌，另外一个有系统性红斑狼疮；一兄弟患有1型糖尿病，患者一小孩患有糖尿病，另外一个患者有室上性心动过速。
体格检查均未见阳性体征，无啰音、杵状指以及淋巴结肿大。肺功能检查结果正常，FVC3.45（占预计值%）、FEV12.62L（占预计值97%）、一秒率0.76，肺总量5.30L（占预计值97%），一氧化碳弥漫22.4（占预计值92%）。血液检查，谷草转氨酶56U/L（9-32U/L），谷丙转氨酶60U/L（7-30U/L），抗核抗体1：40阳性，以斑点型为主（阴性1:40到1：）。白细胞总数以及分类均正常，阴离子间歇、血清电解质、血糖、尿素氮、肌酐、概、总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、碱性磷酸酶以及血管紧张肽转化酶均正常；类风湿性因子、抗瓜氨酸抗体、抗中性粒细胞抗体以及环境过敏原IgE抗体均正常。
Dr.Sharma:随访2.5个月后，再次行增强CT，提示肺部病灶较前无明显变化。左肺尖新增8mm结节。
Dr.Mutrie:诊断流程陈述如下。
鉴别诊断
病例主要特征：
Dr.BarryS.Shea:该患者为中年妇女，既往体健，主要表现为持续8个月的无法解释活动后气促以及活动耐力下降。病情演变过程无法用常见慢性活动后气促常见原因解释。症状进行性加重以及间歇性发作，但病程中无咳嗽、喘息以及胸闷症状，因此，可排除支气管哮喘；很久前有少量吸烟，但戒烟时间较长，故可排除慢性阻塞性肺疾病，另外，无其他症状可以支持缺血性心肌病或心力衰竭。虽然先前外院门诊查体可闻及吸气相哮鸣音，提示可能存在气道疾病，但此次门诊查体未见阳性体征。实验室检查除转氨酶轻度升高，其他均未见明显异常。肺功能检查均正常，与患者症状严重程度以及功能下降不相符。首先，我将对影像学异常进行性分析，这将帮助我们缩小鉴别诊断范围。
感染、肿瘤和血管炎
当胸部影像学看到多发结节或实变影时，鉴别诊断应该包括感染、肿瘤以及血管炎疾病。就该病例而言，从症状持续时间上，基本上可以排除典型病毒或者细菌性肺炎。慢性感染性疾病，主要累及双上肺的疾病，包括组织胞浆菌病、芽生菌病以及结核需要考虑，然后，其病程中无咳嗽、发热和症状，可排除上述慢性感染性疾病。此外，患者无结核接触史或者地方性真菌病接触史。
如果为恶性肿瘤，多发结节提示转移瘤可能。然而，肺部转移瘤患者，典型病灶为散在分布结节，双下肺病灶多于双上肺。结节性胸膜增厚可见于恶性间皮瘤，但病灶多发极少见，且大部分恶性间皮瘤患者均有石棉接触史。
ANCA相关性血管炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎以及CSS综合征胸部影像学可表现为多发结节影或局部实变影。上述疾病即使ANCA阴性仍不能完全排除。但就该病例而言，病程中无发热和血管炎相关症状，可排除肉芽肿性血管炎或者显微镜下多血管炎诊断，无外周嗜酸细胞升高以及支气管哮喘病史，可排除CSS综合征。因为该病例均不支持感染、肿瘤以及血管炎的诊断，故影像学异常或许提示存在间质性肺疾病。
主要累及双上肺间质性肺疾病
当一个肺科专家碰到以累及双上肺肺间质病变时，需考虑两类相对常见的肺间质病变，结节病和过敏性肺炎，当然，还有相对罕见疾病，肺朗格汉斯细胞增多症和尘肺（铍肺、矽肺和煤矿工人尘肺）。该患者胸部影像学表现不符合肺朗格汉斯细胞增多症、过敏性肺炎或尘肺，除此之外，该患者否认吸烟史，而肺朗格汉斯细胞增多症患者多有吸烟史；该患者无环境因素暴露史，故不支持过敏性肺炎以及尘肺；虽然肺结节病可有无数种影像学表现，但是有双侧肺门淋巴结或者纵隔淋巴结肿大，最常见肺实质异常为沿着支气管血管束分布网格状或结节状影。结节病不能完全排除，但就该患者而言不大可能为该病。因此，该形式的影像学异常不支持主要累及双上肺间质性肺疾病。
特发性间质性肺炎
许多间质性肺疾病为特发性。特发性间质性肺炎根据临床病理学特点可分为7大类：特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎、呼吸细支气管炎相关性间质性肺疾病、脱屑型间质性肺炎、淋巴型间质性肺炎。每个类型都有特殊影像学特征，从该患者胸部影像学表现和上述疾病均不相符，除了隐源性机化性肺炎外。典型COP影像学表现为含气腔实变影，可以累及双肺或单侧肺，多为散在分布，少数含气腔实变影可位于胸膜下。COP典型的临床表现为亚急性咳嗽和气促，尽管有时无典型表现，但通常会伴有全身症状。因此，该患者鉴别诊断方面需要考虑COP。然而，需要意识到的是COP的影像学以及病理改变同样可以见于其他情况，最常见有病毒感染、结缔组织病相关性间质性病变以及药物相关性间质性肺疾病。因此，诊断COP前，需要排除其他已知病因的机化性肺炎。
慢性嗜酸粒细胞肺炎
慢性嗜酸粒细胞肺炎是另一种类型的特发性间质性肺炎，影像学表现为X线表现与胸膜相对的周围渐进的密度增强的浸润影，边缘不清，呈非节段性、亚段和叶的分布，多位于肺外周2/3，而肺门处较透明，故称为“肺水肿反转形状”。慢性慢性嗜酸粒细胞肺炎患者可表现为咳嗽、全身症状以及外周嗜酸粒细胞升高，但有10%-20%患者缺少上述表现。大约有50%-60%患者有遗传性过敏性疾病。本例患者缺少上述慢性嗜酸粒细胞性肺炎临床特征，但因为胸部CT表现为多发、外周、斑片状影，因此，需高度与该病相鉴别。慢性嗜酸粒细胞肺炎和隐源性机化性肺炎在影像学以及临床表现上有很多相同之处，因而，需要通过病理活检相别，因为，很少有既可以看到闭塞性细支气管炎，又可以看到嗜酸性粒细胞炎症表现的机化性肺炎。诊断慢性嗜酸性粒细胞肺炎前需排除其他已知的肺嗜酸粒细胞增高疾病，如药物相关肺疾病。
结缔组织病相关性间质性肺疾病
间质性肺疾病是许多结缔组织病常见临床表现，包括系统性硬化症、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎、干燥综合征、混合性结缔组织病以及系统性红斑狼疮。结缔组织病相关间质性肺病在影像学表现以及病理学表现上可与其他特发性间质性肺炎相混淆。就该病例而言，尽管间质性肺疾病可作为某些结缔组织病首发表现，但目前缺少相关临床表现或实验室检查支持结缔组织病。多发性肌炎或者皮肌炎患者可以表现肌肉无力、活动后气促和间质性肺疾病。该病人仅有ANA弱阳性，但有20%多发性肌炎或皮肌炎患者可以为阴性，病理表现为闭塞性细支气管机化性肺炎很少见，大多数患者表现为非特异性间质性肺炎。同样多发性肌炎亦为排除性诊断，需要排除其他原因所致的炎症性肌炎，诸如药物相关性肌炎。
他汀相关性肌炎和间质性肺疾病
通过上述分析，目前主要鉴别诊断如下—隐源性机化性肺炎、慢性嗜酸粒细胞肺炎以及炎症性肌炎相关性间质性肺疾病，但上述疾病均未能与该患者完全相符。然而，上述疾病有两个共同点，一均为排除性诊断，二均可有某些药物引起。
鉴于此，再次对该患者主要临床特征进行性分析—该患者肺功能基本正常，胸部影像学轻微异常。尽管呼吸困难是一种复杂的感觉，但患者的呼吸困难可以由肺部疾病解释。然而，从肺功能检查以及影像学检查结果，无法完全解释其患者活动耐量进行性下降。因此，需要考虑肺外因素所致的活动耐量下降。
假如我们忽略肺实质异常，可以发现—患者中年女性，长期口服他汀类药物，呼吸困难进行性加重、活动耐量进行下降、下肢无力并有转氨酶轻度升高。临床特征上高度支持他汀相关性肌炎，并可以解释患者所有症状。他汀类药物可以引起一些肌肉损害，无症状仅表现为血清肌酶升高，重症者可表现为横纹肌溶解。虽然肌炎发生率小于1%，但大约有10%服用他汀类药物患者可表现为肌肉疼痛。另外，肝功能异常亦可见于他汀类药物应用，血清转氨酶升高可为该类患者提供重要线索。
尽管他汀相关性间质性肺疾病很少见，但亦有报道。截至年6月，由食物药物监督管理部门报道了例他汀相关性间质性肺疾病，统计发生率约1/万。有一篇关于他汀相关性间质性肺疾病综述，其主要来源为个案报道。其影像学特点表现多样，包括弥漫性磨玻璃样、多发斑片影、纤维化以及胸膜受累。有些病例外周血和肺泡灌洗液嗜酸粒细胞均升高，提示该疾病为过敏反应。除此之外，有些病例报道了他汀相关性间质性肺疾病可能与他汀类相关性系统性红斑狼疮和他汀相关性多发性肌炎相关。新近一篇报道指出，他汀类药物应用可以导致吸烟者间质性肺异常发生率升高。
总结
根据现有临床资料，最终诊断是他汀类药物应用后所致的肌炎及间质性肺疾病。该诊断的
要点是患者迅速变化的临床表现与肺功能检查以及影像学检查结果不相符合。支持该诊断的信息包括存在下肢无力、转氨酶升高以及他汀药物应用。我将进一步查血清肌酶指标评估肌炎，停用他汀类药物，与此同时，进一步对导致呼吸困难以及活动受限的肺外因素进行评估。
Dr.HenningA.Gaissert:根据患者临床表现，首先考虑间质性肺疾病，隐源性机化性肺炎可能，我将对其进行肺活检。
该患者另外两个临床信息对诊断可能有一定提示意义。一是出现进行性呼吸困难前几年，患者有背部疼痛并放射到下肢可以导致患者活动耐力下降。二是她的小孩在7年前头部受伤，进而导致其心理变化。鉴于此该母亲对其自身任何症状反应敏感。该患者进行了胸腔镜活检，胸腔镜未见胸膜粘连，主要表现为胸膜斑，主要位于肺尖，但在影像学上未见该表现，对病灶进行性楔形切除，标本中可见小结节。
临床诊断
间质性肺炎，隐源性机化性肺炎可能
Dr.BarryS.Shea’sDiagnosis
他汀相关性肌炎以及间质性肺疾病
病理讨论
Dr.Mark:主要病理特征是弹力纤维增多所致胸膜增厚（Fig.3A）。病灶主要位于胸膜，并延伸至肺小叶间隔(Fig.3B)，胸膜下肺结构变形(Fig.3C)。少许弹力纤维向肺底部延伸(Fig.3D)。上述病理表现符合间质性肺疾病表现，但无特异性。弹力组织染色提示弹力组织占主要成分。该病理特点为特发性肺胸膜弹力增生症（IPPFE）特征性表现。
特发性肺胸膜弹力增生症相关病理表现有胸膜下弹力组织增生，超过胶原组织，并可延伸至间质内。少许弹力纤维可以分布于胸膜与胸膜下肺组织之间。由于缺少弥漫性淋巴细胞浸润，因此可以排除非特异性间质性肺炎，缺少时空异质性，因此，可排除寻常型间质性肺炎。
IPPFE，与病理学特征相比，临床表现缺少特异性。累及双上肺，缓慢进展为其常见表现。气胸相当常见。目前该病报道比较少，主要为个案报道。根据现有分类方法，是否应该将IPPFE归为特殊类型的间质性肺疾病。
该病病理表现需要与胸膜肺尖帽、石棉相关性胸膜纤维化以及胶原血管疾病相鉴别。IPPFE发病机制不明。反复的肺部感染、自身免疫学疾病过程、药物、骨髓移植以及遗传易感等因素可能参与本病的发生。
导致IPPFE的原因不清楚，无法排除是否有他汀类药物应用后所致。但回顾患者病史，可以发现该患者服用他汀类药物时间很短，因此，无法解释她的症状或肺疾病。另外，我们可以发现患者呼吸困难症状和活动耐量不相符。尽管存在活动后后气促，但均能完成每日步行4英里的活动。
Dr.Shea:IPPFE是一种有趣的病理学诊断。回顾发表的关于IPPFE报道可以发现，表现为上肺分布为主的胸膜和胸膜下肺实质的纤维化。先前报道的病例中，患者又有化疗病史、骨髓移植病史，或两者兼有。有一个病例提及有服用他汀药物，另外，有些病例中有半数患者最终发展成自身免疫性疾病。因此，可以说某些IPPFE可以是原发的，也可以是继发于其他疾病。尽管接受激素和免疫抑制剂指标，随着时间推移，均可以出现肺功能损害。
最终诊断
特发性胸膜肺弹力增生症
本病的发病机制尚不明确，反复的肺部感染、自身免疫性疾病过程、药物、骨髓移植及遗传易感性等因素可能参与本病的发生旧?，所有病例均无明确的石棉接触史和活动性肺结核的病史；所有病例均为从不吸烟或已戒烟的患者。性别上女性稍多于男性，中位年龄在52岁左右。本病的临床表现不特异，与其他间质性肺疾病的表现类似：临床上以干咳、活动后气短为主要表现。PPFE尚无特异性的血清学标记物，部分患者可有低滴度的某些自身抗体的阳性，但HLA·B27均为阴性。绝大多数肺功能损害表现为限制性通气功能障碍，部分合并弥散功能障碍；偶有肺通气功能正常或表现为阻塞性通气功能障碍的病例。影像学和肺脏病理表现有一定的特征性，是该病有别于其他间质性肺疾病的特征，在弥漫性肺病的鉴别诊断中有一定的提示意义。胸部影像学的表现特征上，病灶以肺尖、上肺分布为主，且多为双侧对称性分布；主要表现为肺尖或上肺脏层胸膜增厚，少部分病例可见有局限性的钙化，胸膜下肺组织可见网格、蜂窝影，部分患者可有小叶中心型的小结节影、斑片影、牵张性支气管扩张，部分患者可以合并中下肺(尤其是下肺)间质性肺疾病的表现。本例患者的胸部cT冠状位成像可见PPFE的影像学特点：双上肺脏曾胸膜增厚、胸膜下肺纤维化。鉴于病变主要在脏层胸膜及以下的部位，一般不会有明显的胸膜粘连，给这类患者接受外科肺活检提供可能。肺脏病理表现上：病灶位于脏层胸膜及其邻近的肺组织，镜下可见脏层胸膜明显增厚，胸膜及胸膜下肺组织内大量胶原、弹力纤维组织增生，弹力纤维染色提示增生的弹力纤维较短，主要呈旋涡状及杂乱排列。上述病变的时相一致；正常和异常的肺组织之间分界鲜明，不存在过渡区域；病变部位均存在慢性淋巴细胞性炎症。少部分患者在病变以远的下肺存在间质性肺病的表现：部分病变性状与上肺类似，部分为寻常型间质性肺炎(UIP)样表现，可见蜂窝肺、纤维母细胞灶。但所有病例的肺活检中均未见石棉小体、肉芽肿等病变。PPFE需要与陈旧胸膜／肺结核、石棉肺、结缔组织疾病相关性肺病以及药物性肺损伤等鉴别：(1)陈旧结核出现对称性上胸部为主的胸膜增厚还是比较少见的，并且本例的结核方面的检查化验(PPD和T-SPOT．TB等)无阳缔组织疾病相关性肺病以及药物性肺损伤等鉴别：(1)陈旧
结核出现对称性上胸部为主的胸膜增厚还是比较少见的，并且本例的结核方面的检查化验(PPD和T-SPOT．TB等)无阳性提示；尤其是外科手术的肺／胸膜活检病理也没有结核感
染的证据，可以本例排除陈旧结核感染的可能。(2)石棉肺／胸膜病变一般都有石棉接触史，并且其胸膜病变时常常伴有钙化，石棉肺的胸部影像学上类似于特发性肺纤维化的表现，分布上没有明显的上胸分布为主的特征；再结合本例患者没有石棉、粉尘接触史，尤其是病理表现上没有石棉小体等石棉肺／胸膜损害的特征性病变，也不支持石棉Jl$／胸膜病变。(3)结缔组织疾病相关性的肺受损中，强直性脊柱炎肺受累时可表现为上肺纤维化，但一般不会伴有明显的上胸部胸膜病变；再结合本例患者没有强直性脊柱炎的临床表现和血清学结果，也能排除强直性脊柱炎肺受累的可能。(4)结合患者没有长期用药史，暂不考虑药物性肺损害。
参考文献：黄慧,李珊,曹剑,等.特发性胸膜肺弹力纤维增生症一例[J].中华结核和呼吸杂志,,37(8).
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