白塞病与MHC-Ⅰ类疾病——共性与差异
演讲：医院郑文洁教授
整理：北医三院魏慧（weihui
bjmu.edu.cn）基本概念
①MHC，通常被称为人类白细胞抗原（HLA）复合体，定位于第6号染色体短臂（6p21,3），经典的HLA基因包括：HLA-Ⅰ类基因，A、B、C——HLA-Ⅰ类分子；HLA-Ⅱ类基因，DP、DQ、DR——HLA-Ⅱ类分子。
②MHC-Ⅰ类分子：α1和α2结构域为β折叠，形成肽段结合槽底部，α螺旋形成肽段结合槽侧边；α3结构域形成结合CD8分子结合部位。
③新概念：MHC-Ⅰ类疾病的组织特异性：
a.代表疾病：BD：HLA-B5/B51
Ps：HLA-
SpA/前葡萄膜炎：HLA-B27
b.共同临床特征：病变多位于机体和外界环境相同的部位（口腔黏膜，肠，皮肤）或应力部位（关节和肌腱端，及眼，血管壁和瓣膜）
c.微损伤：BD：针刺反应
Ps：Koebner反应
AS：在肌腱和韧带附着点的微损伤
病理生理
①先天和获得性免疫启动：
屏障功能（肠和皮肤）异常时大量PAMPs进入组织。非屏障组织（眼和附着点）经受微损伤可释放DAMPs→固有免疫启动（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、γδT细胞、固有淋巴细胞、其他细胞）→树突细胞（MHC-Ⅰ和ERAP1）→细胞毒性T细胞活化→MHC-Ⅰ类疾病中启动适应性免疫（MHC-Ⅰ受限，CD8+T细胞，主要因素，其他）
②MHC-Ⅰ类疾病影响IL-23轴和靶组织固有淋巴细胞：
非传统淋巴细胞：ILCs、NKT细胞，γδT细胞和黏膜相关恒定T细胞，通过IL-23—IL-17通路，在黏膜表面参与组织修复保持自身稳定。
③MHC-Ⅰ类疾病继发的先天免疫放大：
a.屏障作用或机械应力：ILC交互诱导成纤维细胞组织修复或病理状态；
b.与MHC-Ⅰ类疾病相关的免疫学反应：树突细胞活化→Tc17（分泌IL-17的CD8+细胞毒性T细胞）-适应性免疫可能推动病理→分泌IL-17、TNF、IL-8等炎症因子→刺激ILC（表面有IL-23受体）。
MHC-Ⅰ类疾病的代表BD与AS：共性与差异
（1）AS常累及脊柱外系统/器官：
①关节/附着点：中轴骨关节病，外周关节炎，肌腱附着点炎，腊肠指（趾）；
②眼：急性前葡萄膜炎25%-40%；
③胃肠道：UC/CD5%-10%；
④骨密度：骨质减少/骨质疏松19%-62%；
⑤皮肤：银屑病和指/趾甲改变15%；
⑥肺：肺尖部纤维化；
⑦心脏：心血管疾病，主动脉瓣膜病，传导异常和左室功能障碍；
⑧肾脏：IgA肾病，淀粉样变；
⑨脊柱骨折：椎体压缩性骨折，椎间盘破坏。
（2）白塞病：
①眼部疾病；
②消化道阿弗他溃疡；
③泌尿生殖器损害；
④深静脉闭塞；
⑤神经白塞；
⑥血管白塞；
⑦皮损损伤；
⑧关节炎。
（3）共性：
AS与BD均有眼、关节、肠道和心血管受累。
a.眼炎：
前葡萄膜炎（虹膜炎或虹膜睫状体炎）-眼红、疼痛、畏光；
中间葡萄膜炎（玻璃体内可见白细胞）-眼前黑影飘动感；
后葡萄膜炎（脉络膜炎和视网膜炎）-视力下降。
急性前葡萄膜炎是AS的常见临床症状，荟萃分析显示，在一般人的患病率约为：急性前葡萄膜炎0.2-1%。急性前葡萄膜炎的患病率随病程的延长显著增加。SpA患者的葡萄膜炎特征：急性、单侧、前葡萄膜炎为主，常复发。
BD的葡萄膜炎特点：男性、慢性、复发性；常双侧、前后均受累，单纯前部受累少见；发生率50%，致盲率25%。常表现为前葡萄膜炎、前房积脓，荧光血管造影：脉络视网膜水肿、渗出、出血。
b.关节炎：
BD关节炎不少见，且以外周关节受累为主。膝、踝多见，单关节多见；呈良性、自限性、非侵蚀性；急性、复发性多于慢性病变；关节畸形和侵蚀性病变罕见。有痤疮和关节炎的BD患者附着点炎发生率高。而BD伴发骶髂关节受累少见。
发病机制
（1）AS基因易感性：
AS发病有明显的家族聚集现象，遗传度高。与HLA-B27相关，AS患者中HLA-B27的阳性率90%，而HC中HLA-B27阳性率则10%。但HLA-B27有多种基因亚型，并非所有的亚型都是AS致病基因，有些亚型可能是AS的保护基因，不同种族HLA-B27亚型与AS发病的关联亦不相同。
（2）BD有明显的宿主倾向：
HLA-B5/51与BD的发病密切相关，HLA-B5/51与BD患者眼、黏膜皮肤病变相关，肠道受累率则下降；且男性多见。
（3）BD相关致病基因与AS炎症路径相同：
微生物/内源性危险信号→引发CCR1/TLR4/HLA-B51/KLRC4感知和呈递抗原及危险信号→MEFV/NOD2/ERAP1/UBAC2（内质网氨肽酶-1）+IL-10作用→固有免疫活化（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、γδT细胞、NK细胞）+IL-23R/STAT4/IL12A→适应性免疫活化（CD8+T细胞，Th1/Th17极化）→炎症反应
（4）ERAP1-内质网抗原处理相关氨基肽酶：
MHC-Ⅰ类分子递呈的肽在装载前必须被剪切至合适长度，氨基肽酶在这一过程中发挥重要作用；与MHC-Ⅰ类分子结合并递呈于细胞膜表面。
（5）肠道在AS关节炎症中的作用：
遗传易感性：部分与IBD共享，黏膜免疫基因部分相同，IL-23信号通路相关。
5-10%的AS患者合并IBD，70%的AS患者有亚临床肠道炎症。肠道菌群可产生IL-23、IL-17、IL-22等炎症因子，作用于肥大细胞、CD8+T细胞、NK细胞、CD4+T细胞、γδT细胞、中性粒细胞，产生IL-17、IL-22、TNF等细胞因子，骨骼、关节在机械应力的损伤下，前列腺素E2受体EP4亚型与上述细胞因子结合作用，产生炎症。
（6）BD肠道微生物组研究：
与共同生活的健康对照相比，BD肠道菌群分布大致相同，但是菌群多样性显著降低，其中梭菌属、产丁酸菌属（Roseburia、Subdoligranulum）存在差异，BD产丁酸菌属丰度降低，而丁酸可促进Treg分化，具有一定的免疫调节作用。
（7）BD口腔黏膜微生物组研究：
BD和RAS患者非溃疡部位Rothiadenticariosa定植增加；与RAS相比，BD溃疡处Streptococcussalivarius明显增加；与HC相比，Streptococcussanguinis明显增加。
治疗
（1）EULAR最新axSpA推荐TNFi是NSAID治疗失败首选的bDMARD。
（2）ACR/SAA/SPARTANasSPA治疗推荐：
（3）EULAR治疗BD推荐：
TNF-α抑制剂：顽固性皮肤、黏膜病变；复发性、慢性关节炎；
TNF-α单抗：慢性葡萄膜炎反复复发；初发或反复发作的急性威胁视力的葡萄膜炎；难治性静脉血栓；难治性动脉瘤；难治性肠道溃疡患者；重症或难治性中枢神经受损。
（4）IFX/ADA治疗BD严重并发症；
（5）沙利度胺治疗BD/AS的作用机制：
沙利度胺可减少单核细胞来源的TNF-α的表达（沙利度胺降低mRNA的稳定性，减少细胞内TNF-α合成，使单核细胞释放更少的TNF-α）。
沙利度胺有效治疗白塞病，减少口腔及外生殖器溃疡，常规剂量在50-mg/d，总体有效率在80%以上。通过文献回顾，沙利度胺有效治疗肠白塞，达到临床缓解，常规剂量在50-mg/d，且安全性良好。
沙利度胺治疗难治性AS有前景（起始50mg，增至mg/d）。沙利度胺序贯ETN治疗AS较NSAIDs及SASP，可以更有效地降低复发。三药联用（ETN/THD/SASP）治疗AS使近期疗效和长期疗效均较好，且可以防止复发。
（6）AS潜在的生物制剂治疗靶点：
a.IL-17抑制剂：Secukinumab，批准Ps、PsA、AS。
b.IL-12/IL-23抑制剂：Risankizumab（P19）/Ustekinumab（P40），对Ps、PsA和CD有效；中轴AS无效。
c.Abatacept（CTLA4-Ig）：无效。
d.IL-6抑制剂：无效。
e.Rituximab：无效。
（7）BD潜在的生物制剂治疗靶点：
a.干扰素：皮肤黏膜、眼炎有效。
b.IL-1抑制剂：皮肤黏膜、胃肠道、眼炎有效。
c.IL-6抑制剂：眼炎、NBD有效。
d.IL-17抑制剂：Secukinumab，对非感染性葡萄膜炎无效。
e.IL-12/IL-23抑制剂：Ustekinumab，对顽固性口腔溃疡有效。
f.Rituximab：少数报道对视网膜血管炎有效。
小结
特点
MHC-Ⅰ类疾病
自身免疫病
性别
无女性优势
女性为主
发病年龄
普遍年轻
年龄范围广
眼病
前或后葡萄膜炎，或两者
可包括巩膜炎
损伤
与组织特异性损伤相关
无关
屏障功能受损
皮肤、口腔、肠道
缺乏
自然病程
时轻时重
进展性
基因
MHC-Ⅰ，ERAP1/2，IL-23/IL-17轴
MHC-Ⅱ
肠道受累
临床或亚临床肠道疾病常见
与肠道疾病无明确相关
治疗
抗细胞因子治疗有效，B细胞清除无效
对抗细胞因子和B细胞清除治疗可能有效
关节疾病
机械应力部位（附着点和下肢）
多关节和滑膜
理论基础
免疫驱动的危险信号
自我和非自我识别
IgG4相关性疾病
演讲者：医院董凌莉教授
整理：北医三院柴静
米库利兹病与IgG4相关性疾病
干燥综合征（SS）与米库利兹病（MD）的最初病例报道非常巧合，均在19世纪80年代。由于历史原因，两者概念“分而又合”混淆了许久。年Morgan和Castlman认为MD为SS的一种特殊亚型。而铃木等在年报道了1例SS患者血清IgG4显著升高，且对激素反应好。0年Tsubota同Fujita等研究者从多个层面提示，MD可能和SS不是一类疾病。9年Masaki及Dong等人指出IgG4相关性多脏器淋巴细胞增生性疾病（IgG4+MOLPS）是一种不属于SS的疾病。该研究表明IgG4阳性的MD与SS有在临床表现上存在很多不同点，如下表所示：
眼干
口干
关节痛
过敏性鼻炎
支气管哮喘
自身免疫性胰腺炎
间质性肾炎
间质性肺炎
IgG4+MD
（n=64）
32.8%
21
37.5%
24
15.6%
10
40.6%
26
14.1%
9
17.2%
11
17.2%
11
9.4%
6
典型SS
（n=31）
93.5%
21
87.1
27
48.4%
15
6.5%
2
3.2%
1
0%
0
6.5%
2
32.3%
10
P＜0.05；P＜0.01
此外，IgG4+MOLPS与SS在实验室指标方面也存在差异：IgG4+MOLPSANA、SSA、SSB阳性率明显低于SS，其IgG亚型以IgG1及IgG4升高为主，而SS以IgG1为主，IgG4+MOLPSIgE也明显升高。P＜0.05；P＜0.01
自身免疫性胰腺炎与IgG4相关性疾病历史
相对于MD，自年法国的Sarles报道了1例特殊的胰腺炎病例（伴有高免疫球蛋白血症，胰腺疾病有淋巴细胞及浆细胞浸润）之后，人们在自身免疫性胰腺炎（AIP）的认知，定义方面，以及意识到其与IgG4相关性的进程上似乎更顺利些。1年Hamano等人检测了例患者的血清IgG4含量，发现硬化性胰腺炎组患者血清IgG4显著增高，并且以mg/dl为cutoff值时，可以十分有效的鉴别胰腺癌，其准确率为97%，特异性为97%，敏感性95%，这项研究发表在新英格兰杂志上。
其他部位受累的IgG4相关性疾病陆续被报道，6年Sacki报道了1例累及肾脏的患者，该患者出现左肾肿块及肾小管间质病变的表现。7年，Cornell等报道了5例伴肾小管间质病变的自身免疫性胰腺炎患者。5年Zen报道了9例IgG4+浆细胞浸润的肺部炎性假瘤患者。9年Shrestha等报告6例AIP患者肺组织病变局部中出现显著IgG4+浆细胞浸润。9年Zen等指出IgG4相关的肺部病变病理表现多样。4年Zen等人发现伴硬化性胆管炎的硬化性胰腺炎患者的胆道病变处出现多量的IgG4阳性浆细胞。7年Zen等人发现伴硬化性胆管炎的硬化性胰腺炎患者的胆道病变处出现多量的IgG4阳性浆细胞。7年Zen等人的研究将肝脏炎性假瘤在病理上加以区分，其中6例淋巴细胞浆细胞型均出现硬化性胆管炎及IgG4+浆细胞弥漫浸润。
IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的概念提出直接影响了自身免疫性胰腺炎诊断标准的制定。年自身免疫性胰腺炎国际诊断标准共识列出了I型和II型自身免疫性胰腺炎的诊断流程及标准，细化了自身免疫性胰腺炎的诊断分型。IgG4相关的自身免疫性胰腺炎列为1型自身免疫性胰腺炎。
IgG4相关疾病的诊断及治疗
年首次提出了IgG4相关性疾病的概念，并制定诊断标准：
1.临床检查显示单个或多个器官弥散性/局部肿胀；
2.血液检查显示IgG4升高（≥mg/dl）；
3.病理组织学检查：淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化；IgG4+/IgG+细胞＞40%或＞10个IgG4+浆细胞/HPF
（*明确诊断：1+2+3；*可能诊断：1+3*疑似诊断：1+25）
年5月国际病理学界发表了IgG4-RD病理表现的诊断共识。主要包括以下内容：
（1）诊断IgG4-RD主要依赖其组织病理学特征，次要标准是其组织内的IgC4阳性细胞计数及IgC4阳性/IgG阳性细胞比例。
（2）IgG4组织病理特征包括以下3个方面：
①大量淋巴浆细胞浸润；
②纤维化，特征性的形态为席纹状；
③闭塞性静脉炎。
（3）IgG4阳性细胞计数的阳性界点：
因为诊断时器官的纤维化程度不同（如腹膜后纤维化），故难以选择统一的阳性界点作为标准。IgG4+/IgG+细胞比例＞40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件（如图1所示）。
由于感染、肿瘤可模拟IgG4升高，因此血清IgG4水平＞1.35g/L特异性并不高，年有学者提出测外周血流式检测浆母细胞（CD19+CD20-CD38+CD27+）比例，年提出IgG4/IgGRNA比率5%,其特异性可达到99%。
年首个《IgG4相关性疾病管理和治疗的国际共识指南》指出对于无症状的患有局灶胰腺增大，轻度下颌下腺肿大或淋巴结病者可观察，而主动脉炎、腹膜后纤维化、近端胆道狭窄、硬脑膜炎、胰腺增大、心包炎患者需立刻治疗。高度纤维化病变需手术治疗。
（图1）
目前IgG4相关性疾病的治疗主要包括激素、激素+免疫抑制剂，生物制剂B细胞靶向治疗及靶向T细胞治疗。目前研究认为激素冲击治疗对于弥漫性胰腺肿大的患者优于口服激素治疗。而加用免疫抑制剂并不能该改善患者预后。年一项利妥昔单抗的前瞻性临床试验提示即使没有协同糖皮质激素治疗，利妥昔单抗对于IgG4相关性疾病仍然有效。XmAb能有抑制B细胞的活化与分化，而非将B细胞清除，目前正在进行II期临床试验。阿巴西普可抑制T细胞活化，已被批准用于类风湿关节炎治疗，有报道阿巴西普可治疗利妥昔单抗治疗无效的IgG4相关性疾病。Elotuzumab及AMG-可分别通过作用于SLAM-7及Tfh细胞抑制T-B相互作用，可能用于IgG4相关疾病的治疗，但是目前缺乏相关研究。
ANCA相关性血管炎的死亡危险因素分析
演讲：医院李胜光教授
整理：北医三院魏慧
AAV的概念
ANCA相关性血管炎（AAV）：坏死性血管炎，无或少免疫复合物沉积，主要侵犯小血管（如毛细血管、微小静脉、微小动脉和小动脉），与MPO-ANCA或PR3-ANCA相关。并非所有患者均能测到ANCA。
显微镜下多血管炎（MPA）：非肉芽肿性坏死性血管炎，无或少免疫复合物沉积，主要侵犯小血管（如毛细血管、微小静脉和微小动脉）。中动脉和小动脉也可出现坏死性血管炎。坏死性肾小球肾炎很常见。肺毛细血管炎常有发生。
肉芽肿性多血管炎（GPA）：坏死性肉芽肿性炎症常累及上下呼吸道，坏死性血管炎主要侵犯小到中等血管（如毛细血管、微小静脉、微小动脉、动脉和静脉），坏死性肾小球肾炎常见。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）：富含嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿性炎症，常累及呼吸道，坏死性血管炎主要侵犯小到中的血管，与哮喘和嗜酸细胞增高相关。出现肾小球肾炎时ANCA常呈阳性。
AAV的临床表现
（1）MPA（p-ANCA-MPO）、GPA（c-ANCA-PR3）、EGPA（p-ANCA-MPO）共有的临床表现：巩膜炎、上层巩膜炎，肺部浸润、弥漫性肺泡出血、胸膜炎，肾小球肾炎，肌痛、关节痛/关节炎，周围神经病变，中枢神经系统病变（罕见），心包炎、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉血管炎，可触性紫癜（LCV）、肢体溃疡、指趾坏疽。
（2）EGPA与GPA共有的临床表现：鼻窦炎，肺部结节，中耳炎（传导性听力减退），皮下结节。
（3）EGPA特有的临床表现：鼻窦息肉，哮喘。
（4）GPA特有的临床表现：突眼、泪腺炎，口腔或鼻部溃疡、鼻中隔穿孔、鞍状鼻、口腔溃疡，硬脑膜炎，感音性听力减退，声门下狭窄、气管内狭窄、器官支气管软化。GPA可导致以下脏器的炎性包块：脑实质、眼眶、肾脏、腮腺、前列腺、卵巢、乳房、肺部。
研究背景
（1）抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）主要包括三种疾病：显微镜下多血管炎（MPA），肉芽肿性多血管炎（GPA），嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。
（2）该类疾病有以下共同特征：
①中老年起病；
②基础疾病相对较多；
③病初临床表现不典型，常以发热、乏力、消瘦及关节肌肉疼痛等非特异症状为首发表现；
④疾病确诊过程多有波折，常因此延误最佳治疗时机。
（3）AAV患者病情发展迅速，病死率高一直是临床面临的严峻问题。
分类标准及分类流程
（1）年ACR关于GPA和EGPA的分类标准：
①GPA（4选2）：
a.鼻部和口腔炎症：痛性或无痛性口腔溃疡，或鼻腔脓性或血性分泌物；
b.胸片异常：结节、固定性浸润或空洞；
c.尿沉渣异常：镜下血尿或红细胞管型；
d.病理显示肉芽肿性炎症：动脉壁内或血管周围肉芽肿性炎症。
②EGPA（6选4）：
a.哮喘：有哮喘病史或查体发现呼气相弥漫性高调啰音；
b.嗜酸性粒细胞增高：外周血嗜酸性粒细胞比例10%；
c.单神经或多神经病：出现系统性血管炎相关的单神经病变，多发单神经病变或多神经病变（如手套或袜套样分布的感觉异常）；
d.非固定的肺部浸润：胸片上出现系统性血管炎相关的游走性、一过性肺浸润（不包括固定的肺浸润）；
e.副鼻窦异常：急慢性副鼻窦疼痛或者压痛的病史或者放射学提示副鼻窦阴影；
f.血管外嗜酸细胞浸润：病理提示嗜酸细胞在动脉、小动脉或者小静脉血管周围区域浸润。
（2）年Lanham关于EGPA的标准：
哮喘、外周血嗜酸细胞计数/ml、血管炎累及肺外2个或2个以上器官系统，满足以上全部三条可诊断EGPA。
（3）AAV的替代标记：
①GPA：上呼吸道——鼻衄、鼻部血痂或溃疡；慢性鼻窦炎、中耳炎或者乳突炎；球后肿物或炎性假瘤；声门下狭窄；鞍鼻畸形/破坏性鼻窦炎。下呼吸道——X线下固定性肺浸润、结节或空洞持续1个月；支气管狭窄。
②MPA：肾血管炎——尿红细胞管型或异形红细胞10%；血尿++，蛋白尿++。
（4）AAV的EMA分类流程：
AAV的病情评估
（1）血管炎疾病活动度评估：同时使用BVAS-和BVAS-3进行评判，总分63分，≥15分提示血管炎病情活动；
（2）血管炎损伤指数（VDI）；
（3）血管炎疾病范围指数（DEI）；
（4）五因子评分系统（FFS）。
结果与分析
（1）66例AAV患者中，随访1年内死亡20例，总病死率为30.3%。
（2）一般情况：死亡组与对照组在平均发病年龄、血管炎损伤指数方面存在显著差异，死亡组平均发病年龄大于对照组，血管炎损伤指数高于对照组。
（3）临床特征：死亡组与对照组在体重减轻、心血管受累、大咯血、三个及以上器官系统受累、心肺肾同时受累几方面存在显著差异，死亡组出现上述临床表现的比例均高于对照组。
（4）感染合并症和炎症指标：死亡组合并感染的11例患者中，肺部感染9例，泌尿系和软组织感染各1例；在肺部感染中，致病菌依次为巨细胞病毒3例、鲍曼不动杆菌2例（其中1例合并白色念珠菌），曲霉菌、白色念珠菌、卡氏肺孢子菌感染各1例，另1例巨细胞病毒合并曲霉菌。炎性指标方面：死亡组和对照组相比，在ESR及us-CRP上，差异无统计学意义。
（5）强化治疗措施：死亡组与对照组在大剂量糖皮质激素冲击治疗、激素冲击+IVIG、血浆置换等强化治疗方面无统计学差异。
（6）Logistic回归分析：将基线时的发病年龄、BVAS评分、VDI、DEI、心血管受累、大咯血、肾脏受累、既往史及感染情况纳入合并考量，进行Logistic回归分析，发现发病年龄、BVAS评分、既往合并疾病的情况及心血管受累等，与死亡呈正相关性，而与感染等无相关性。
结论与小结
（1）66例AAV患者随访1年，病死率为30.3%。
（2）AAV的死亡危险因素主要包括以下6个方面：发病年龄偏晚，多脏器/系统受累，发生大咯血，心瓣膜病变，心衰，疾病损伤指数增高。
（3）感染是AAV死亡的重要原因而非其死亡的危险因素。
模拟血管炎
一、概论
模拟血管炎与原发血管炎临床表现极其相似：
模拟血管炎为非免疫因素本身导致，以原发病治疗为主；
原发血管炎由自身免疫异常导致，治疗上需应用免疫抑制剂。
血管炎存在破坏血管壁的炎症病理过程，导致血管狭窄、扩张、动脉瘤、甚至撕裂。血管炎的病理特征：血管壁纤维素样坏死；血管壁及周围炎细胞浸润、肉芽肿形成，包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及组织细胞（上皮样细胞、多核巨细胞）。
模拟血管炎为非血管炎症性疾病导致血管狭窄、扩张、动脉瘤、甚至撕裂。临床表现、实验室检查、影像学和/或病理上类似血管炎表现。
鉴别真假血管炎至关重要。
血管炎治疗：激素+免疫抑制剂；
模拟血管炎治疗：治疗原发病及诱因，不需激素+免疫抑制剂（可能加重）。
模拟血管炎可能的原因：
（1）感染：细菌、病毒、寄生虫、螺旋体、支原体、衣原体等；
（2）肿瘤：实体肿瘤、淋巴瘤、血管内淋巴瘤等；
（3）药物：抗生素、抗甲状腺药物、精神药物、别嘌醇、众多抗风湿药；
（4）可卡因：尤其掺加左旋咪唑；
（5）其他系统疾病、血栓性病变、动脉硬化；
（6）遗传性疾病。
二、模拟小血管炎
抗磷脂综合征、动脉栓塞性疾病、胆固醇栓塞、钙过敏、高嗜酸细胞综合征、血栓性疾病（心脏粘液瘤、心脏血栓、心内膜炎、真菌性动脉瘤、其他）、感染性疾病（心内膜炎、弥漫性血管内凝血、落矶山斑点热等）、血管内淋巴瘤、药物诱发血管炎、淋巴瘤样肉芽肿、恶性萎缩性丘疹（Degosdisease）、血栓性血小板减少性紫癜。
（1）案例1：男性，65岁，足趾缺血坏死。ANCA阴性，ANA阴性，免疫学检查无异常。皮肤活检：胆固醇栓塞。
胆固醇栓塞（cholesterolcrystalembolism），也称“Trashfoot”。危险因素：
①男性，白种人，大于60岁；②高血压；③吸烟；④糖尿病；⑤常于动脉壁损伤的血管手术（包括血管内、造影）同时或之后发生；⑥其他诱因：肝素或华法林抗凝或溶栓。
胆固醇栓塞特点：
①足趾缺血坏死（尤其是腹部粥样栓子），腿部网状青斑；
②四肢缺血常突然发作：轻微寒冷、变蓝色，发绀，疼痛；
③皮损脆弱，易进展为溃疡、趾端坏死、坏疽；
④外周脉搏通常正常，死亡率64-81%；
⑤可有腹痛，50%肾脏受累，10%消化道出血；
⑥中枢神经受累，发热，体重下降；
⑦有时无症状，活检诊断。
治疗方面无特殊治疗，以抗凝及辅助治疗为主。
（2）案例2：25岁男性，四肢及躯干瘙痒性丘疹，皮疹范围增大，白细胞/μL，嗜酸性粒细胞/μL（42.2%），肝功轻度异常，ANA1:+，ANCA（-），ESR正常，IgE正常，病毒检测阴性，无呼吸症状，逐渐出现双下肢肿胀，肝酶升高，发热，皮疹破溃，伴出血性水泡。皮肤活检：大量嗜酸细胞，偶见坏死性血管炎。
高嗜酸性粒细胞综合征（Hypereosinophilicsyndrome，HES），嗜酸性粒细胞介导的器官损害，男性女性，30-60岁多发。诊断标准：嗜酸性粒细胞大于×/L至少6月，器官中有嗜酸细胞浸润。需鉴别的血管炎：EGPA，结节病，炎性肠病，系统性肥大细胞增多症等。HES的器官受累：心血管病（58%），皮肤损害（56%），神经损害（54%），肺的损害（49%），肝脏损害（30%），胃肠道（14%）。
HES治疗根据亚型决定：FIP1L1/PDGFRA基因突变首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼）；淋巴细胞变异则选择激素、羟基脲、IFN-α、化疗药。EGPA治疗则为糖皮质激素+免疫抑制剂。HES和EGPA治疗方法不同，鉴别诊断非常重要。
（3）案例3：75岁女性，双侧四肢及躯干弥漫分布的红斑或紫罗兰色丘疹，皮下结节坚硬，偶尔变软。活检：真皮广泛淋巴细胞、组织细胞及脂肪浸润，CD3/CD4+T细胞，分散存在不典型CD20+B细胞，TCR基因重排结果不明确，不能确定诊断。腹部、胸部、盆腔CT：双肺弥漫多个结节，无肿大淋巴结，未发现转移灶。追问病史：可偶素、咳白色泡沫痰2个月，无发热、气短、寒战、乏力，气管镜活检未发现特殊（大量淋巴组织细胞浸润、抗酸及真菌染色阴性、T淋巴细胞大量增生、不典型CD20+B细胞、及多病灶的坏死及淋巴细胞性血管炎）。原位杂交：不典型B细胞20-30%，EBV-RNA阳性。诊断：lymphomatoidgranulomatosis.
淋巴瘤样肉芽肿，是主要累及肺部的少见综合征，为与EBV相关的骨髓增生性B细胞疾病。男/女比例2:1,40-60岁多发。少部分发生于服用免疫抑制剂或潜在免疫缺陷者，主要累及肺部60-90%，表现为浸润和结节。皮肤和神经损害（大脑、小脑、外周神经）发生于1/3的患者。需鉴别的血管炎：GPA、EGPA、结节病。诊断依靠组织病理：除实质组织外，动脉和静脉也会出现多形态细胞浸润的非典型形态淋巴细胞，很难与某些血管炎鉴别，如GPA；LMPG尽管有实质脏器的浸润坏死，但是很少出现血管坏死（这是真正血管炎的特点）；组织中有巨噬细胞，纺锤型细胞存在，却不存在典型的栅栏样和肉芽肿。该病死亡率高达38-71%，有认为是一种形式的淋巴瘤。治疗主要是化疗，将其与原发血管炎鉴别。
（4）案例4：散在分布的不规则小白色丘疹，周边红斑。
恶性萎缩性丘疹病（Malignantatrophicpapulosis，MAP），也叫Kohlmeier-Degos病，累及神经系统、皮肤和胃肠道。目前报道不到例。病因不明，与家族常染色体病及自身免疫病有关。
临床表现：类似丘疹（0.5-1cm）的皮损，白色的萎缩，中心周围环绕红斑，躯干四肢均有可能出现。皮损在脏器损害前数周或数年即出现，胃肠道受累比例50%，神经系统受累比例20%。2-3年死亡率达50%。诊断依靠皮肤活检。病理特点：①伴有内膜增生的血栓性血管病变和小动脉血栓；②偶见淋巴细胞性血管浸润，尤其是在疾病的早期；③C5b-9在血管缺损沉积；内皮细胞功能障碍和纤维化。治疗方面，无确定证据，有尝试使用阿司匹林、双嘧达莫抗血小板及肝素抗凝；激素和免疫抑制剂无效；Ceculizumab、C5抑制剂被证明有效，远期效果未知。
（5）案例5：女性，服用超大剂量钙及维生素D后，大腿侧面出现焦痂样皮损。
钙过敏（Calciphylaxis），非炎性血管病变，小-中动脉壁异位钙沉积，导致血管壁阻塞、缺血、皮肤和皮下组织坏死。可见于4%血液透析者（钙化性尿毒症性小动脉病）；也见于非尿毒症，如甲亢、肿瘤、慢性肝病、急性肾功能不全、IBD、华法林抗凝、自身免疫病。50-60岁发病，女性多见，低蛋白血症及使用激素可诱发。发病机制尚不明确，可能与钙磷代谢异常有关。
病变主要累及脂肪组织：大腿、臀部、腹部，表现为紫罗兰色的硬斑点和结节、溃疡、坏死焦痂、紫癜样皮疹，皮肤损伤非常疼痛且容易感染。病理表现：①中间钙质沉积，内膜增生/纤维化；②皮下动静脉血栓形成；③血栓导致缺血、坏死、继发炎症（钙化性间隔性脂膜炎）。实验室检查：除外终末期肾病，血肿钙磷检测基本正常。影像学检查：可发现血管和血管外钙质沉积。诊断依靠皮肤活检。需鉴别的血管炎：PAN、冷球蛋白血症、AAV、华法林导致的皮肤坏死、原发和软组织感染、胆固醇动脉栓塞、APS、嗜中性皮肤病。治疗方面：无明确方法，纠正高磷血症，或偶尔出现的高钙血症，甲状旁腺切除可能有帮助。
（6）案例6：
坏血病：维生素C缺乏（Scurvy），皮肤擦伤、关节痛、瘀点、关节肿，踝部肿胀，齿龈受累。皮肤特点：发毛碎裂、卷曲，毛囊出血、过度角化。骨骼肌肉：疼痛性关节积血，骨膜下出血。皮疹：皮肤干燥、角化、瘀点、紫癜。活检：无血管炎，毛囊周围出血。治疗：补充维生素C。
（7）案例7：42岁男性，发热，皮疹。按蜂窝织炎治疗无效，出现耳部疼痛及破损，腿部原有皮疹出现疼痛性水泡，血培养阴性，ANA、冷球蛋白、ANCA阴性。尿液检查：可卡因阳性。诊断：可卡因诱导的血管炎。可卡因导致中线破坏性皮损，模拟GPA。
三、模拟中血管炎
青斑样血管病（Livedoidvasculopathy）、纤维肌发育不良（fibromusculardysplasia，FMD）、节段动脉中膜溶解（Segmentalarterialmediolysis，SAM）、闭塞性血栓性脉管炎（Tromboangiitisobliterans，Buergerdisease），感染、肿瘤、动脉硬化、血栓及高凝状态（APS）等。
（1）案例1：血管造影异常：串珠样改变，结节性多动脉炎？
纤维肌发育不良（fibromusculardysplasia，FMD），非炎性小-中动脉血管病变，常表现为动脉瘤、狭窄、闭塞、剥脱。幼年和大于50岁人群多发，普通人群发病率2-3%，其中女性占90%，10%的患者有家族病史。可累及有肌肉的动脉，肾动脉60-75%受累，颈颅动脉25-30%受累，内脏动脉9%受累，外周动脉5%受累，半数为2个以上动脉受累，双侧常见。病理机制尚不清楚，可能与基因、生物学及激素应用相关。
临床表现为颈部疼痛、跛行、餐后咽痛、急性冠脉综合征，部分患者出现动脉瘤破裂（蛛网膜下腔破裂出血），可出现动脉瘤、节段血栓形成，导致视力下降、黑矇、TIA、卒中、足趾发绀。可有自发动脉夹层形成，主要发生在颈动脉（20%）。微动脉瘤的发生率占20%，男性多见。体格检查表现为无脉、双侧不对称血压、血管杂音。CTA和MRA是诊断的金标准，常需进行颈部、颅内及肾血管的影像学检查。
FMD需与TAK、GCA、PAN相鉴别：FMD通常炎性指标正常，无关节疼痛、发热、水肿、持续症状、动脉壁增厚，表现为血管壁中层增厚；vasculitis则表现为血管壁炎症；atherosclerosis表现为管腔阻塞。
治疗方面，需药物+生命体征监测+血管介入+手术。激素无效，DMARDs疗效不确定。肾动脉受累的高血压可选择ARB/ACEI。血管狭窄可行经皮穿刺球囊血管成形术。动脉血栓可抗血小板以及华法林抗凝。
（2）案例2：78岁女性，CT检查：腹腔动脉瘤，无症状。ESR、CRP正常。
特发性腹腔动脉瘤（idiopathicceliacarteryaneurysms），占所有内脏动脉瘤的6%，诊断时平均年龄64岁。高脂血症及吸烟是该病的危险因素。72%的患者诊断时无症状。临床症状可表现为腹部/背部疼痛。该病破裂风险低。
（3）案例3：血管造影：右肾动脉瘤样扩张，夹层动脉瘤、管腔狭窄。
节段动脉中膜溶解（segmentalarterialmediolysis，SAM），是一种少见的原因不明的非炎性的动脉病，主要发生于成年和老年人，男性发病率稍高。该病由于血管中膜外层空泡形成，内层弹性纤维和内膜被破坏，最终造成壁内血肿和夹层动脉瘤。常见动脉破裂和血栓形成同时存在。常累及腹腔中动脉，除腹主动脉外的大动脉很少累及，肠系膜上下动脉及其分支受累占到80%；肾动脉、冠状动脉、颈动脉和颅内动脉很少累及。
SAM的临床表现：①急性发作腹痛，通常可自限；②有便血，腰和腹侧疼痛，肉眼血尿，ACS，胰腺炎，蛛网膜下腔出血，卒中；③灾难性表现：动脉破裂造成腹腔积血和腹膜后出血，通常可自限；有便血，腰和腹侧疼痛，肉眼血尿，ACS，胰腺炎，蛛网膜下腔出血，卒中。
SAM的诊断：若缺乏组织活检，无血清和基因标记，血管造影典型的CTA和MRA表现可用于诊断，造影常表现为：动脉瘤、动脉狭窄、动脉闭塞。需鉴别的血管炎：PAN、白塞病、TAK；其他血管病：霉菌性动脉瘤，非炎性动脉病，胆囊中层坏死（马凡综合征）。
（4）案例4：男性，发热，肌肉疼痛、皮疹，肌肉活检见血栓，诊断为“PAN”。
心脏粘液瘤（cardiacmyxoma），良性肿瘤，左心房多见。90%的患者有发热、乏力、皮疹、消瘦、雷诺现象、杵状指等全身症状，ESR升高，高球蛋白血症，40%的患者出现系统性栓塞：大的可以阻塞主动脉主要分支，晓得可以侵入血管壁，导致动脉瘤，模拟PAN。超声心动图有助于确诊。
四、模拟大血管炎
感染性（急性/慢性），动脉粥样硬化，先天疾病（主动脉狭窄，中主动脉综合征），遗传性疾病（马凡综合征、多发性神经纤维瘤、弹力纤维性假黄瘤、Loeys-Dietz综合征、Ehlers-Danlos病），纤维肌发育不良，IgG4相关性疾病，慢性主动脉周围炎，炎症性主动脉瘤。
五、小结
模拟血管炎并不少见，其没有血管壁炎症（本质），需要加强对模拟血管炎概念的认知，了解其临床症状、影像学表现及病理特点。了解病因、疾病的本质：免疫异常有无，感染、肿瘤、药物、栓塞等因素。模拟血管炎与血管炎的治疗截然不同。从相似的临床表现鉴别出确切的诊断并给出正确的治疗，“打铁还要自身硬”！
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