文·彭建平
湖南中医院国家肝病中医医疗中心
案例：
陈某，男，38岁，湖南炎陵县人，因反复尿黄1年半来我中心住院治疗。患者既往在20岁出现皮肤巩膜黄染。发病期间先后多次查肝功能：TBIL波动在-μmol/L之间，且全部为非结合胆红素，转氨酶正常。乙肝六项：HBsAg阳性。医院医院住院，按重型肝炎治疗，花费数万元，无效。在我中心做苯巴比妥酶诱导诊断性治疗试验，并结合肝穿刺活检，一周后确诊为Ⅱ型Gilbert综合征。后经补充酶诱导剂、护肝及配合中药治疗1月余，TBIL下降为38.2μmol/L，顺利出院。随访至今病情稳定无反复。
这类患者在临床上并不少见，很多HBsAg阳性患者伴有黄疸升高，被当做乙型肝炎治疗，其实引起黄疸升高的原因并不是乙型肝炎，而是一种遗传性疾病——遗传性高胆红素血症。
遗传性高胆红素血症又称体质性黄疸，是由于遗传缺陷致肝细胞对胆红素摄取，转运、结合或排泌障碍而引起黄疸升高的一组疾病。胆红素由生成部位通过血液循环至肝脏后，于肝细胞内在胆红素葡萄糖醛酸转移酶的催化下，与葡萄糖醛酸结合，形成胆红素-葡萄糖醛酸酯。后者称为结合胆红素，前者称为非结合胆红素。
根据胆红素升高的类型分为两类：
①遗传性高非结合性胆红素血症，以非结合性胆红素升高为主，包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征。
②遗传性高结合性胆红素血症，以结合性胆红素升高为主，包括Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征和良性家族性肝内胆汁淤积症。
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一、Gilbert综合征
本病以慢性、间歇性、轻度非结合胆红素升高为特征。无溶血表现和肝脏疾病表现，转氨酶水平正常，相当常见，常有家族史，属常染色体显性遗传，也可呈常染色体隐形遗传。Gilbert综合征可能源于葡萄糖醛酸转移酶基因的突变。主要患者为青少年，多无自觉症状，一般在体检或患其他疾病时被发现患此病，或仅诉乏力、肝区不适。肝功能表现为非结合胆红素轻度增高，其他肝功能试验正常。Gilbert综合分为2型：
Ⅰ型Gilbert综合征：患者主要为青少年，男性多见。胆红素浓度＜85.5μmol/L，主要为非结合胆红素。多无自觉症状或仅诉乏力、肝区不适等，其他肝功能正常。
Ⅱ型Gilbert综合征又称肝炎后综合征、隐源性Gilbert综合征，患者常见HBsAg阳性，极易被误诊为病毒性肝炎。血清TBIL多在-μmol/L之间，为非结合胆红素，其他肝功能试验正常。自觉症状较轻。
Gilbert综合征的黄疸可出现波动，可因发热、过劳、饮酒等因素而增高，但休息后可缓解。本病没有、也不需要特殊治疗。且预后良好，不会转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌等。
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二、Crigler-Najjar综合征
本综合征分为Ⅰ、Ⅱ两型。均为常染色体隐性遗传性疾病。
1、Ⅰ型患者以非结合胆红素显著升高为特征，是葡萄糖醛酸转移酶活性严重下降或者丧失所导致。黄疸可高达～μmol/L，90%为非结合肝红素。该型预后极差，患者出生后1～4日即有显著黄疸，并持续存在，短期内出现角弓反张，肌肉痉挛和核黄疸表现，多在出生后15个月内死亡，苯巴比妥等酶诱导剂治疗无效。
2、Ⅱ型亦以非结合胆红素显著升高为特征，是由于肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力低下（较I型为轻）所致。黄疸升高程度没有Ⅰ型明显，一般在～μmol/L。黄疸可发生于婴儿或成人期，以巩膜和皮肤黄染为主要的表现，患者虽然长期黄疸，但无神经系统症状，无皮肤瘙痒、肝脾大，预后一般良好。患者使用苯巴比妥等酶诱导剂后，可使胆红素浓度降至85μmol/L以下，新生儿期亦可用光疗防止核黄疸的发生。-
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三、Dubin-Johnson综合征
是一种以慢性间歇性高结合胆红素血症和肝色素沉着为特征的良性疾病，临床少见。为常染色体隐性遗传，外显不完全，有种族差异。本病系肝细胞胆汁分泌器对结合型胆红素、靛青绿等有机阴离子呈先天性排泌功能缺陷，致使结合胆红素转运和向毛细管排泌障碍，造成结合胆红素升高而引起黄疸。以青少年发病居多，可无自觉症状或表现为长期黄疽，黄疸呈持续性或间歇性，但较轻微，可因妊娠，劳累，手术、酗酒、感染而加深，大部分患者有右上腹不适或隐痛、乏力、恶心、呕吐、食欲减退等症状，部分患者可有肝轻度大或轻微压痛。血清胆红素多在35～85μmol/L，50%以上为结合胆红素，尿内胆红素阳性，腹腔镜检查见肝脏呈黑色，光镜下可见肝细胞内有很多大小不等的棕色素颗粒。该病预后良好，不影响健康和生活，无需特殊治疗。但应避免误诊为其他肝胆疾病而行手术治疗。
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四、Rotor综合征
又名先天性非溶血性黄疸直接Ⅱ型，属常染色体隐性遗传。本病是由于肝细胞摄取游离胆红素和排泄结合胆红素发生先天性缺陷，造成血清胆红素增高所致。血清胆红素浓度与Dubin-Johnson综合征相同，但肝外观不呈黑色，肝细胞五色素颗粒沉着，尿中粪卟啉总排泄量明显增加。预后良好，对健康无损，故无需特殊治疗。
临床上如果遇到这一类患者：黄疸长期升高，但患者一般情况良好，无明显恶心、厌油、食欲下降、乏力等症状，肝功能提示胆红素升高，转氨酶基本正常，在排除溶血、胆道系统疾病后，还需考虑遗传性高胆红素血症的可能。对于同时伴有乙肝表面抗原阳性或丙肝抗体阳性的患者，尤其容易误诊为慢性病毒性肝炎，给予不必要的检查和治疗。遗传性高胆红素血症是不需要治疗的，以非结合胆红素升高为主的患者，可给予苯巴比妥进行诊断性治疗或肝组织活检，确诊还需依靠基因检测。以结合胆红素升高为主的患者可行肝活检或基因检测确诊。
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