本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第1期
本文由安徽医科大学一附院徐轲医师推荐
肺组织胞浆菌病在我国散发少见，易误诊，本文提供了诊断要点。
肺组织胞浆菌病(pulmonaryhistoplamosis)是一种原发性真菌病,呈地区性流行,流行区域包括美国密西西比河和俄亥俄河流域以及拉丁美洲、非洲、亚洲的部分地区[1],在我国多为散发病例,临床症状轻重不一,90%～95%的患者无症状,有症状者可表现为发热、咳嗽和胸痛,重者可出现呼吸困难,胸部影像学表现为结节、实变及空洞等病变。由于该病在我国少见,临床表现缺乏特异性,与肺结核、肺转移癌及其他肺部真菌感染不易鉴别,故临床误诊、误治比例高。随着国际旅游及合作的增多,我国输入型病例呈增高趋势。本研究通过对3例肺组织胞浆菌病进行总结,在国内首次通过对输入型肺组织胞浆菌病的临床资料进行分析及文献回顾,探讨其临床特点及诊疗中可循的规律,提高临床医生对该病的诊疗水平。
临床资料
例1男,67岁,因“间断发热1.5个月,咳嗽1个月余”于年2月20日入院。患者年12上旬于墨西哥某二战时期坑道内进行地质勘探,坑道内蚊虫众多,遍布腐烂生物并有蝙蝠栖息。年1月7日患者出现畏寒,无寒战,伴恶心、呕吐1次,呕吐物为胃内容物,无腹痛、腹泻,血常规检查无异常,未予治疗。3d后自测体温38℃左右,无咳嗽、咳痰,医院给予口服“抗感染药物(具体不详)”后体温降至正常。年1月15日患者出现咳嗽,初为干咳,后咳少量黄痰,伴气短,继续口服“抗感染药物”2周,咳嗽、咳痰、气短未见好转。年2月4日患者于外院住院并完善相关检查,血常规未见异常,胸部CT示双肺多发结节和斑片影,纵隔淋巴结肿大,考虑双肺多发转移瘤,全身骨显像未见异常。年2月7日行CT引导下左肺下叶结节穿刺活检。外院住院期间给予“左氧氟沙星和美洛西林”抗感染治疗,但咳嗽及咳痰无明显改善,为进一步诊治收住我院。患者既往体健。入院呼吸系统检查未见明显异常,血常规无明显异常;肿瘤标志物及免疫学指标均无异常。感染相关指标:降钙素原0.1μg/L,结核分枝杆菌抗体、肺炎支原体抗体、衣原体抗体及军团菌抗体均阴性。1,3-β-D葡聚糖检测(G试验)为97.3ng/L(正常值80ng/L),半乳甘露聚糖检测(GM试验)为0.19。痰真菌培养阴性,抗酸染色阴性。年3月5日复查胸部CT示双肺结节影进一步增大、融合(图1)。外院左下肺结节穿刺活检组织病理示肉芽肿性炎伴坏死;免疫组织化学染色PAS及抗酸染色阴性。穿刺组织培养发现呈双相生长的真菌,证实为组织胞浆菌[2],同时组织匀浆涂片六胺银染色见组织胞浆菌孢子,诊断为肺组织胞浆菌病,给予伊曲康唑mg,1次/12h静脉滴注,2d后改为mg,1次/d静脉滴注,2周后改为伊曲康唑mg口服,1次/d,服用3个月。患者入院后体温正常,咳嗽、气短症状较前好转,于年8月24日复查胸部CT示肺部病变较前明显吸收(图2)。
例2男,63岁,与例1为同事,2人同时进入有蝙蝠栖息的坑道,于年1月8日自觉发热(未测体温),伴全身乏力,自行口服“感康”后症状持续3d后好转,此后无发热、咳嗽等不适。年1月23日体检时X线胸片提示双肺多发结节影,年1月28日外院胸部CT示双肺多发性转移瘤可能性大,右肺上叶前段占位性病变(图3),不除外原发肿瘤;纵隔及双侧腋下淋巴结大小不等,最大者为1.1cm。次日行正电子发射计算机断层显像(PET-CT)示双肺各叶多发小结节伴部分代谢增高,考虑转移癌,其中右肺上叶前段胸膜下异常高代谢结节,不除外原发性周围型肺癌;右肺门及纵隔组淋巴结(4R)增大伴代谢增高。外院疑诊为“双肺转移癌”,于年2月25日在医院行胸腔镜肺活检,病理示肉芽肿性炎症伴坏死,活检肺组织培养阴性。当地疑诊为“肺结核”,但未给予治疗,后转诊至我院。该患者与例1先后发病,有共同的流行病学史,相似的临床、影像学及病理学表现,故诊断为肺组织胞浆菌病。给予伊曲康唑mg口服,1次/d,患者用药约1个月后自行停用。年10月22日复查胸部CT示病变较前明显好转(图4)。
例3男,44岁,因“间断发热伴咳嗽、气短1个月,发现双肺多发结节2周余”于年10月14日收入我院。患者入院前1个月无诱因出现发热,体温最高38.6℃,医院,考虑为“上呼吸道感染”,给予“阿莫西林”口服3d后体温正常,后出现咳嗽、咳白痰,伴气短,活动后加重,无胸痛、低热、盗汗、乏力及纳差,未予重视。2周前,患者体检发现双肺多发结节,就诊于我科门诊,胸部CT示双肺纹理清晰,双肺散在大小不等结节,部分结节边缘毛糙,大者约1.2cm×1.7cm,结节可见坏死,部分周围伴晕征,增强扫描可见明显强化(图5);纵隔见多发淋巴结影。为进一步诊治收入我科。患者常年从事矿藏研究工作,年8月24日前往墨西哥一处老旧矿洞,洞内有蝙蝠寄居及腐烂生物。入院查体未见明显异常。入院后检查:血尿便常规、血生化、电解质和ESR等都在正常范围,隐球菌抗原、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体及HIV抗体检测均阴性,超声心动及肺功能未见异常。年10月18日在全身麻醉下行胸腔镜肺楔形切除术,术后肺组织病理显示肉芽肿性炎症伴坏死(图6)。PAS及抗酸染色阴性。肺组织细菌及真菌培养均未见异常。结合上述病例的流行病学史、临床表现、影像学特点和病理改变,诊断为肺组织胞浆菌病。给予伊曲康唑mg,口服,1次/d,治疗后患者症状好转。于年2月24日复查胸部CT示双肺结节较前吸收好转(图7)。
文献复习
分别以“importedpulmonaryhistoplasmosis”和“肺组织胞浆菌”加“输入病例”为关键词在PubMed数据库和中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库检索—年的相关文献,共检索到13篇关于输入型组织胞浆菌的文献报道[3-15],未检索到我国关于输入型肺组织胞浆菌病的文献。对13篇文献中的输入型病例进行总结,文献发表时间为—年,按时间顺序分别为日本8例[3],法国21例[4],西班牙1例[5],日本1例[6],法国13例[7],西班牙1例[8],德国1例[9],荷兰1例[10],日本1例[11],奥地利3例[12],加拿大1例[13],法国3例[14],波兰4例[15],共报道输入型肺组织胞浆菌病60例,男42例,女16例,2例未说明性别,年龄17～64岁,为既往体健的免疫正常宿主,均有组织胞浆菌流行地区的接触史,其中以进入流行病区(主要分布在美洲)的蝙蝠洞或有蝙蝠的隧道为主,部分报道为群体暴露后集体发病,其临床症状主要以发热、乏力等全身症状及咳嗽、呼吸困难、胸痛等呼吸系统症状为主,57例(95%)肺部影像学为双肺多发的结节样病变,49例(81%)进行血清学检查的病例为阳性。这些输入型病例部分BALF、活检肺组织或痰真菌培养确诊,部分经肺组织活检病理见肺组织胞浆菌孢子确诊,而大部分病例是根据流行病学、临床表现及血清学结果诊断。抗真菌治疗以伊曲康唑、两性霉素及酮康唑为主,疗程多为2～3个月,部分轻症病例仅给予临床观察,预后良好。具体情况见表1。
讨论
肺组织胞浆菌病是由荚膜组织胞浆菌引起的感染。荚膜组织胞浆菌系双相型真菌,在组织中呈酵母型,室温下呈菌丝型,后者感染性更强。该菌存在于流行区带有蝙蝠或禽类粪便的土壤中,人吸入随尘土飞扬的病原菌后首先感染肺部,免疫功能低下者吸入大量组织胞浆菌后可导致系统性播散。肺组织胞浆菌病临床表现轻重不一,与组织胞浆菌的暴露强度和宿主的免疫力有关。临床可分为无症状型、急性自限性、急性重症肺炎型、亚急性及慢性肺组织胞浆菌病[16]。无症状型见于99%的初次感染患者。肺组织胞浆菌病根据发病时间分为急性(1个月内)、亚急性(1～3个月)和慢性(3个月)。急性及亚急性病例临床症状通常为流感样表现(发热、寒战、乏力、不适、头痛、干咳),影像学为局限性、弥漫性或多发结节样肺部浸润。轻症病例数周内可自行好转,但重症病例表现为弥漫性双肺渗出并可导致呼吸衰竭。急性和亚急性肺组织胞浆菌病可出现心包炎、结节性红斑、胸膜炎和急性多关节炎等。
本病主要流行于美国中部俄亥俄河和密西西比河流域,世界其他地区多为散发病例。我国组织胞浆菌病感染首次于年在广州发现[17],患者为从新加坡归国的华侨,是以舌及上腭部溃疡就诊的播散型组织胞浆菌病。以“肺组织胞浆菌”为关键词检索中国期刊全文数据库、万方数据库和维普数据库—年国内文献,剔除重复病例和临床资料不完整的病例后获得关于肺组织胞浆菌病的文献15篇共49例[18-30],但均未发现流行地区滞留史,具体病原菌溯源不详。随着国际化进程的加速,旅游和职业相关的输入型肺组织胞浆菌病的发病率增高,应引起临床医生的重视。
本文报道的输入型肺组织胞浆菌的临床、影像及病理特征与文献报道基本一致[3-15]。患者均为免疫功能正常宿主,因旅游或职业的关系,短时间内暴露于蝙蝠洞或坑道等含组织胞浆菌的环境后出现流感样症状,影像学表现为双肺多发性结节样病灶。本文3例均来自我国考察墨西哥废旧坑道的职业矿产人员,均有坑道蝙蝠栖息暴露史,发病潜伏期为2～4周。
急性或亚急性肺组织胞浆菌病的确诊包括组织病理、培养及血清学组织胞浆菌抗体、抗原和PCR测定,其中抗原检测的敏感度为25%～75%,真菌涂片的敏感度为10%,真菌培养的敏感度为15%,血清学检查的敏感度为95%[1]。肺组织胞浆菌病中抗原浓度明显低于播散性组织胞浆菌病,且抗原浓度的高低与病情严重度相关。因为没有一种检查的敏感度和特异度为%,因此对疑诊病例应采用多种检查方法。血、尿抗原检测和血清学检测虽然敏感度较高,但目前国内尚缺乏血清学检测试剂,因此血清学检查在我国的应用有限。
由于组织胞浆菌痰培养阳性率低,支气管镜及BALF检查有助于病原学诊断。年Prechter和Prakash[31]总结了71例肺组织胞浆菌病患者的资料后发现,影像学表现不同的患者,其支气管镜检查阳性率也不一致,空洞样病变、局限或弥漫浸润影表现的患者支气管镜的检出率较高,肺部表现为多发结节及孤立结节的患者阳性率低。
肺组织胞浆菌病患者的肺部病理改变与含菌量及机体免疫状况有关,可表现为炎性渗出或肉芽肿性炎症,严重者可出现弥漫性肺泡损伤。免疫功能正常人群常表现为肉芽肿性炎症,伴或不伴有坏死,需要与其他真菌及结核性肉芽肿性炎症鉴别。肺组织特殊染色有时可以找到组织胞浆菌,呈酵母样,直径为2～5μm,可见核内深染小点及外周空晕。本文3例均为免疫功能正常个体,病理组织学均表现为肉芽肿性炎症伴凝固性坏死,符合组织胞浆菌的肺部病理改变。但肺活检组织病理切片的PAS及六胺银染色均未找到肺组织胞浆菌孢子,这除与组织胞浆菌染色相对困难有关外,还可能与患者免疫功能正常、暴露感染环境时间短及患病后活检时间相对较晚有关。
根据美国指南的诊治规范[32],急性肺组织胞浆菌感染抗真菌治疗的指征包括:(1)伴有中重度或重度急性弥漫性肺部感染者,推荐二性霉素B脂质体3～5mg/kg,1次/d,静脉注射1～2周;继之伊曲康唑mg,3次/d,口服3d,序贯mg,2次/d,口服12周。(2)轻中度病例症状持续1个月以上者,可给予伊曲康唑mg,3次/d,口服3d后,改为mg,1次/d或2次/d,疗程6～12周。本文3例中除例2外,另2例均因症状迁延超过1个月,给予伊曲康唑治疗3个月余,患者目前胸部CT病变持续缓慢吸收,未出现症状反复及新发病灶。
综上所述,肺组织胞浆菌在非流行地区虽然少见,但随着全球化进程的加速,输入型病例应引起我国临床医生的重视。提高对该疾病的鉴别诊断意识及相关行业的预防意识,如旅游组织、地质勘探及生物考察人员,在暴露有关环境时,应做好呼吸道防护,并在相关环境暴露后及时进行健康检查。
医院病理科刘鸿瑞教授在病理学、病原学诊断方面给予的指导
参考文献（略）
(收稿日期:-07-01)
(本文编辑:李文慧)
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