患儿多有贫血

体温39.8℃,神志清,精神萎靡;贫血貌;皮肤巩膜轻度黄染;颈部及腹股沟等处可扪及绿豆大小肿大淋巴结;腹壁静脉无曲张,腹稍膨隆、软,剑突下及右上腹轻压痛,无反跳痛,肝肋下4~5cm,剑突下5~6cm,边缘钝,表面光滑质中,触痛(+),脾脏ac线8~9cm,过脐,边缘钝,表面光滑,质软无触痛,墨菲(murphy)征(-),肝区叩击痛(+),肠鸣音正常

局灶性组织胞浆菌病治疗目前无统一意见,国内资料显示,局灶性组织胞浆菌感染者,81.8%在手术切除病灶后未进行抗真菌治疗,除因恶性肿瘤死亡2例外,其余均无复发;另外18.2%患者在手术切除病灶后接受抗真菌治疗,临床随访无复发对于存在无症状肺结节且培养阴性的组织胞浆菌病患者,不建议进行抗真菌治疗

关键词:

⑶瘢痕疙瘩性芽生菌病组织胞浆菌病发病率较低,临床上较少见,不同医生、不同医院对该疾病的理解有所差异,诊断发热相关性疾病时易漏诊为明确诊断,须进一步采取哪些措施?

入院体格检查

⑵在诊疗过程中未使用任何杀原虫药物,所予治疗均是按照组织胞浆菌病进行,且在多次骨髓复查过程中见组织胞浆菌逐渐减少,最终消失,患者体温及肝功能恢复正常

至某肝胆外科医院就诊,查血常规:白细胞3.6×109/l,红细胞2.66×1012/l,血红蛋白(hb)87g/l,血沉38mm/h;各项肝炎病毒指标均为阴性;自身抗体阴性;b超示胆囊炎,脾大,考虑“肝功能异常待查”予甘草酸二铵肠溶胶囊等保肝对症治疗后肝功能有所好转,但患者发热症状无改善

荚膜组织胞浆菌是一种双相真菌,现已发现荚膜变种、球孢子菌杜波氏变种和伪皮疽变种3个变种引起人类疾病的主要是前2个变种温暖、潮湿、含氮量高的土壤是该菌偏爱的生长环境在流行区域含有蝙蝠及鸟类腐烂粪便的土壤中常可发现该菌,但新鲜粪便中很少分离出该菌

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本患者的诊治过程非常曲折,前往多家医院就诊最终转至我院方诊断明确;然而在诊断明确后的治疗仍然一波三折,患者先是单用伊曲康唑抗真菌治疗,头2周疗效明显,此后患者病情反弹,随后改用两性霉素b脂质体后才最终控制病情并使其肺球孢子菌病好转因此对于病情中重度的患者,应首选两性霉素b,其不良反应是可以克服的待患者病情明显好转后,可改为伊曲康唑维持治疗

5月检查发现肝功能异常,脾肿大,凝血酶原时间(pt)延长

播散型组织胞浆菌病

⑸微孢子虫主要存在于对虾肉中,为消化道感染性疾病,主要症状为消瘦及慢性腹泻,追问患者病史时,患者否认有生吃虾类海鲜史,故微孢子虫病可能性低

组织胞浆菌病诊断主要依靠病原学证据

④对于免疫抑制不能纠正或接受正规治疗仍有复发者,可予以口服伊曲康唑200mg每天1次,终生治疗,同时应监测伊曲康唑血药浓度,以确保足够的药物浓度

组织胞浆菌也可仅累及唇、舌、口腔、耳、咽喉、皮肤等,初为局部红肿、结节,而后发生组织坏死,形成溃疡眼组织胞浆菌申克病通常无症状,仅在视网膜上存在直径0.2～0.7cm萎缩性斑痕,称为histo斑,有一定典型性

组织胞浆菌病主要在美国中西部和拉丁美洲流行我国1955年发现首例经培养证实的患者以组织胞浆菌素皮试进行的流行病学调查证实我国存在区域性流行统计显示,我国报告的300例有较完整临床资料的患者中,178例为本土感染,75%发生于长江流域9个省市

⑶杜氏利什曼原虫(骨髓涂片):轮廓清晰,核质紧密,pas染色胞膜不着色或着色颗粒浅或细颗粒状而不连续除可见到一个较大的核外,还可见一个染色较深、形如小棒状的动基体

系统性组织胞浆菌病指播散型组织胞浆菌病,临床上可分为急性、亚急性和慢性,多为非典型临床表现急性患者易发生休克,病死率极高,患者除婴幼儿外,多有基德国申克础疾病婴幼儿患者多原发于肺部,经血行播散全身,发热、腹泻和体重减轻为特征性症状数周后出现肝脾和颈部淋巴结肿大患儿多有贫血,白细胞、血小板减少,肝酶升高,未治疗多于6周内死亡成人患者多与免疫损伤相关临床表现与婴幼儿相似,cd4+t淋巴细胞常

为进一步明确诊断,入院后采取如下措施:①重新采集观察骨髓涂片及肝穿病理切片;②根据骨髓涂片及肝穿病理报告用药并定期复查骨穿以观察疗效,结合骨穿结果与治疗效果作出最终诊断

与国外其他流行地区不同,我国尚无急性肺组织胞浆菌病报告,这可能因为急性感染者多表现为自愈性轻症流感样症状,未引起首诊医师重视;同时,目前缺乏组织胞浆菌在我国的生态学调查,无法对到疫源地旅行人群提前预放线菌菌落形态特征警另外,该菌在真菌培养基上生长缓慢,往往需4~5周才能生长,增加了检出难度我国报告的病例仅有68例经培养证实,其余仅经病理检查诊断虽然idsa认为通过病理形态足以诊断组织胞浆菌病,但病理切片(尤其是瑞氏染色)中马尔尼菲青霉菌和利杜体与组织胞浆菌有类似特征,经验丰富的病理科医师才能正确区分它们

①中重度患者,建议用两性霉素b脂质体3mg/kg,每天1次,治疗1~2周,续以伊曲康唑口服200mg每天3次,治疗3天,后予以200mg每天2次,治疗至少12个月;

⑴微孢子虫是一种胞内寄生的原虫,抗真菌药物对其作用微弱

细菌检验

一般支持疗法很重要,例如加强营养,给予富有营养的饮食和适量的维生素b和c,必要时可输液、输血或血浆等对于局限性皮肤或肺部病损球孢子菌者,或因患有淋巴结病而导致侵及纵隔组织时,可予以手术切除

⑵马尔尼菲青霉菌(骨髓涂片):为类圆形、长圆形或腊肠形,大小不一,有1~2个紫红色小核,过碘酸-雪夫(pas)染色在腊肠状的细胞内可见一明显的横隔

2007年美国感染病学会(idsa)推荐播散型组织胞浆菌病治疗如下:

在使用抗真菌药物前对患者行骨穿,见巨噬细胞内大量荚膜组织胞浆菌(图1,箭头所示)随后予伊曲康唑抗真菌治疗,同时加强保肝退黄治疗及对症支持治疗

治疗1周后,患者体温再次升高达39℃,两下肺闻及较多湿音,查胸部ct示“两肺磨玻璃样改变,两下肺渗出性炎症改变可能,双侧少量胸水”,血白细胞及中性粒细胞升高,考虑合并肺部感染,予头孢吡肟、依替米星抗菌治疗,并加用甲泼尼龙抑制炎孢子丝菌病症状症渗出,患者体温恢复正常

传统诊断方法主要有直接镜检和病原体培养前者常用标本包括血涂片、组织印片等,可发现胞内菌该法快速,但敏感性差阳性率最高的送检标本是骨髓,其次为肺、淋巴结、血涂片、皮肤黏膜活检组织、肝组织等,临床上应留取多种标本以提高检出率病原体培养阳性是诊断本病的金标准,且分离到菌株可做菌株特性鉴定联合直接镜检及培养可提高诊断灵敏度

伊曲康唑是新一代的类药物,单药应用最大的问题就是疗效的持续性不佳,长期应用可诱导变异耐药目前患者病情反复,体温复燃,肝脾又出现肿大,且骨髓培养中仍有组织胞浆菌,考虑伊曲康唑疗效不稳定,遂停用伊曲康唑,改用两性霉素b脂质体,并予白蛋白、血浆支持治疗随后患者体孢子丝菌病症状温恢复正常,两性霉素b脂质体治疗2周后,累计使用量为1.4g(100mgqd),复查骨髓穿刺见组织胞浆菌明显减少(图3),且患者未再出现发热,肝脏脾脏肿大逐渐缩小,肝功能好转,白蛋白正常,病情缓解,遂予以出院患者出院后继续口服伊曲康唑序贯治疗,并且随访6个月,未出现复发

②对于肾损害风险小的患者,可用两性霉素b脱氧胆酸盐替代两性霉素b脂质体,0.7～1.0mg/kg每天1次;

2009年4月再次出现无明显诱因发热,体温最高39.6℃,伴畏寒、乏力、纳差、多汗,无头痛、咽痛、咳嗽、胸闷气促、腹胀腹痛、皮疹、关节肿痛等,查血常规白细胞计数正常,当地医生诊为“感冒”,予补液治疗(具体不详)后症状好转

组织胞浆菌病治疗首选两性霉素b,该患者发病初期肝功能不全、副球孢子菌病血常规三系减低、低蛋白血症,应用两性霉素b存在禁忌证,遂给予伊曲康唑治疗,患者病情一度出现缓解、稳定

患者自动出院后至上海另一三甲医院就诊,拟诊“发热待查,自身免疫性肝炎”入院

外院诊断不明的原因考虑如下

现病史

⑷微孢子虫(组织病理):成熟孢子为卵圆形,约为(0.8～1)×(1.2～1.6)μm,具折光性,着色均较淡,细胞核位于虫体中部呈深紫红色,核与外膜之间有管状物,着色较淡

⑷组织胞浆菌病是一种地方性传染病,传染源为自然界带菌的家禽、家畜、蝙蝠及鸟类的粪便或其粪便污染的土壤、尘埃;患者家住菜市场旁,极易与家禽接触,为组织胞浆菌的感染创造条件

与荚膜组织胞浆菌形态类似的病原菌有哪些?如何区分?

随后转至某中医医院就诊,拟诊“不明放线菌的形态结构原因发热”入院住院期间查血常规、血沉、肝功能基本正常;b超示颈部、腹股沟多发淋巴结肿大;血培养示“腐生葡萄球菌,耐甲氧西林葡萄球菌(mrs)(+)”,中段尿培养为“变异链球菌”,考虑“脓毒症”,予利奈唑胺抗感染治疗2天后,患者体温曾正常1天,第3天再度出现发热,体温反复,最高达39.5℃,6天后停用利奈唑胺,改用左氧氟沙星,效果不佳

组织胞浆菌引起胞内感染,同样引起胞内感染且形态上与之相似的病原体主要有微孢子菌、马尔尼菲青霉菌、疟原虫、利什曼原虫,上述病原体形态学鉴别(取骨髓涂片、血涂片或相应病灶组织切片,行瑞氏或吉姆萨染色观察)如下诊治经过患者入院时已有明确的病史特点,也有病原学依据,但为何诊断依然不明?

2009年3月初,患者夜孢子丝菌病如何治疗间无明显诱因突发畏寒、寒战后高热,当时未测体温,伴全身出汗,汗出后热退,未予特殊治疗,后症状好转

值得一提的是,当初外院行肝脏穿刺及骨髓穿刺,两者病原学结果不一致,但在本次诊疗经过中,未再行肝脏穿刺,仅依靠骨髓穿刺进行诊断,患者肝脏中是否有微孢子虫感染不能完全明确我们之所以最终诊断组织胞浆菌病基于以下考虑

组织胞浆菌病的诊断进展

组织胞浆菌病总体发病情况回顾

③轻中度患者,伊曲康唑口服200mg每天3次,治疗3天,后予以200mg每天2次,治疗至少12个月;

卡泊芬净为棘球白素抗真菌药,是葡萄糖合成酶抑制剂,能有效抑制b-1,3-d-葡萄糖的合成b-1,3-d葡聚糖是维持真菌细胞壁完整的重要物质,一旦缺乏将导致真菌细胞壁通透性增加,放线菌细胞溶解,真菌死亡卡泊芬净有广谱抗真菌活性,理论上对念珠菌、曲霉菌、双相真菌(如马尔尼菲青霉菌、组织胞浆菌)有抗菌活性,但人体细胞缺乏细胞壁,对人体细胞无效

⑶如果肝脏确实有微孢子虫感染,在不使用杀虫药情况下,肝功能会明显异常,但患者最终结局是肝功能好转,故可排除微孢子虫感染

为进一步诊治至我院感染科就诊,查血常规示红细胞、血小板明显下降,外周血涂片示异形淋巴细胞1%,b超示肝脾肿大,以“不明原因发热:播散型组织胞浆菌病”入院

呼吸道吸入是人类感染组织胞浆菌的主要途径,该菌感染性极强,但多数仅表现为无症状隐性感染,仅有不到1%的感染者会出现临床症状

我国治疗本病用药以伊曲康唑最多,其次为两性霉素b,与国外首选两性芽生菌病样脓皮病霉素b治疗有差异这可能与两性霉素b普通制剂毒性较大,而两性霉素b脂质体费用较高相关

病历摘要

播散型组织胞浆菌病病死率高,建议一旦诊断应迅速开始治疗临床医生需要根据患者的临床表现、基础疾病等,选择合适的药物、剂量及给药途径

既往史、个人史及家族史

⑴患者以发热伴黄疸起病,症状缺乏特异性;病程进展过程中出现血常规三系进行性下降,肝脾肿大,骨髓象提示增生活跃,极易与血液系统疾病混淆

为何在初期卡泊芬净无效?

随后间歇性发作畏寒高热数次,发热间隔时间由20余天逐渐缩短至3、4天,每次发热持续时间短,当天体温可自行恢复正常,伴明显出汗、纳差、乏力,曾有一次感双膝关节不适,无皮疹、头痛等

治疗2周,随访骨髓穿刺示组织胞浆菌减少放线菌酮治疗3周后,患者体温再次升高,最高达40.3℃,期间加用三代头孢,体温控制不佳,双肺呼吸音粗,左肺底可闻及湿音腹软,肝脾肿大,脾脏肋下约5指,查尿常规可见白细胞,复查骨髓穿刺仍可见组织胞浆菌(图2),且患者体温出现反复,脾脏较前增大,提示伊曲康唑对病原菌效果减弱患者在伊曲康唑治疗期间,反复再次发热,应如何调整治疗方案?

荚膜组织胞浆菌病患者的病情常较重,易累及多系统,临床表现无特异性,诊断十分困难,需多学科联合,最后须找到病原学依据方能确诊对于临床中遇到的皮肤结节,在长期发热、巨脾、血三系减少、口腔溃疡,且抗生素治疗无效时,要充分考虑患者有感染组织胞浆菌的可能,特别是存在免疫缺陷的患者、长期应用激素或免疫抑制剂孢子丝菌图片的患者

⑵外院骨髓穿刺已提示组织胞浆菌可能,但肝穿病理却又提示微孢子虫感染可能,表明组织胞浆菌与微孢子虫在形态学上极易混淆

应用伊曲康唑3天后,患者体温逐渐降至正常,肝脏脾脏进行性缩小,肝功能逐渐好转

多次查血象有轻度贫血,并有加重趋势,白细胞、血小板大致正常

现代诊断方法有血清学检查和分子诊断抗体检测方法包括免疫扩散、补体结合及酶联免疫吸附法抗体出现一般会延迟2~6周,限制了其诊断作用抗原可在24~48h出现,且可在尿液、血清、脑脊液等多种标本中检出在器官移植患者中,尿液组织胞浆菌抗原检测是最灵敏的检测方法,灵敏度可达93%dna探针可用于识别培养的病原体半巢式聚合酶链反应(pcr)可扩增荚膜组织胞浆菌h抗原基因,敏感度和肺芽生菌病特异度高新方法环介导等温扩增法检测荚膜组织胞浆菌dna,灵敏度、特异度均为100%,且可检出患者尿液中的病原dna

本患者在我院行骨穿后证实为组织胞浆菌胞内感染,尤其是巨噬细胞内见大量荚膜组织胞浆菌,而卡泊芬净对缺乏细胞壁的人巨噬细胞无作用,故难以杀死寄生于细胞内的荚膜组织胞浆菌,因此该患者即便使用一段时间的卡泊芬净,病情依旧未得到控制

住院2周后,肝穿病理报告提示“肝寄生虫感染,倾向微孢子虫”;骨穿报告提示“组织胞浆菌病可能”,予卡泊芬净抗真菌治疗,但疗效不佳,患者逐渐出现皮肤、巩膜黄染,小便呈茶水样,伴肝区疼痛,腹胀加重

荚膜组织胞浆菌为双相型真菌,当环境温度低于35℃时,以真菌形式(菌丝相)存在,形成球形小分子孢子丝菌病图谱孢子(2~6μm);在组织内温度为35~37℃时,则成为酵母型(组织相),为2~4μm的卵圆形微小酵母,通过出芽繁殖,常寄生于巨噬细胞内

翁心华教授点评

⑸疟原虫(血涂片):核呈紫红色,胞质为天蓝至深蓝色,疟色素呈棕黄色、棕褐色或黑褐色,疟原虫环状体胞核小,胞质少,中间有空泡,虫体多呈环状荚膜组织胞浆菌病的抗菌治疗如何选择?

患者女性,46岁,因反复发热6个月,黄疸10天入院

否认外伤、手术史否认输血史否认高血压、糖尿病史否认吸烟、酗酒史否认结核、伤寒、血吸虫等病史否认药物、食物过敏史预防接种史不详否认疫水毒物接触史患者直系及旁系亲属无特殊遗传性疾病

组织胞浆菌病的局灶表现与系统表现:局灶性组织胞浆菌病最常见的是肺组织胞浆菌病,可分为原发性皮炎芽生菌病和慢性两种前者又称急性肺组织胞浆菌病,90%患者无症状,婴幼儿及免疫受损者症状多较严重5%患者表现为心包炎极少数严重患者出现类成人呼吸窘迫综合征

⑴组织胞浆菌(骨髓涂片):为圆形或卵圆形,直径2~5μm,胞浆呈淡蓝色,内有一紫色类似核样结构,常呈半月形,位于孢子一端,另一端胞浆着色略深,为孢子芽颈,孢子中心常可见一空白区

住院期间查血常规示三系减少,肝功能示总胆红素、结合胆红素增高,白蛋白减少,肝炎病毒指标、各项自身抗体均阴性,血培养阴性;腹部b超及ct仍示肝大、脾大,曾予泼尼松、羟氯喹、尼美舒利、莫西沙星等治疗,体温控制尚可,偶有>38℃,但出汗仍较多,且逐渐出现胸闷、气促、腹胀及双下肢水肿

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