默沙东制药
化药4类
40mg/ml
本品适用于预防侵袭性曲霉菌及念珠菌感染。
1.化学名称
本品主要成分为泊沙康唑，其化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
2.药理毒理
作用机制
泊沙康唑为三唑类抗真菌药，是羊毛甾醇14-脱甲基酶的强效抑制剂，后者是麦角固醇生物合成关键步骤的催化酶。
微生物学
体外试验和临床感染研究显示，泊沙康唑对下列微生物具有抗菌活性：曲霉属（烟曲霉，黄曲霉，土曲霉，构巢曲霉，黑曲霉，焦曲霉、赭曲霉）、念珠菌属（白念珠菌，光滑念珠菌，克柔念珠菌，近平滑念珠菌）、新生隐球菌、粗球孢子菌、裴氏着色霉菌、夹膜组织胞浆菌、波氏假阿利叶肿霉、链格孢霉属、外瓶霉属、镰刀菌属、枝氯菌属、根毛霉属、毛霉属和根霉属。
体外试验显示，泊沙康唑对下列酵母和霉菌也具有抗菌活性：都柏林念珠菌、无名念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、乳酒念珠菌、皱褶念珠菌、热带念珠菌、涎沫念珠菌、平常念珠菌、解脂念珠菌、挪威念珠菌、假热带念珠菌、劳伦隐球菌、马克思克鲁维菌、酿酒酵母、解脂耶氏酵母、毕赤酵母属、毛孢子菌、聚多曲霉、烟管菌、皮炎芽生菌、絮状麦皮癣菌、巴西副球孢子菌、尖端赛多孢子菌、申克孢子丝菌、皮炎外瓶霉、犁头霉、鳞质霉属、平脐蠕孢属、弯孢属、小孢子菌属、拟青霉属、青霉属和毛癣菌属。然而，目前针对泊沙康唑治疗以上微生物引起临床感染中的安全性和有效性，尚未有临床试验研究。
泊沙康唑对某些唑类药物治疗无应答或对其它唑类药物耐药的酵母和霉菌具有广谱抗真菌活性：
l念珠菌属（包括对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑耐药的白念珠菌分离株、本身对氟康唑治疗不敏感的克柔念珠菌和光滑念珠菌、本身对两性霉素B治疗不敏感的葡萄牙念珠菌）
l曲霉属（包括对氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B耐药的分离株）
l以往认定对唑类药物不敏感的微生物，如接合菌（如：犁头霉属、毛霉属、根霉属和根毛霉属）
在体外，泊沙康唑对下列菌属具有杀菌活性：
l曲霉属
l双相型真菌（皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、马尔内菲青霉，粗球孢子菌）
l部分念珠菌属
在动物感染模型中，泊沙康唑对由霉菌或酵母引起的多种真菌感染具有抗菌活性。但是，最低抑菌浓度值和有效性之间未获得一致的相关性。
治疗前，应首先取得真菌培养标本和进行其它相关的实验室研究（包括组织病理学），以便分离和鉴定出致病微生物。在获得真菌培养和其它实验室检查结果报告之前，可以先施治疗。但是，一旦获得这些结果，应随之对抗真菌治疗方案进行调整。
在实验室，未发现对泊沙康唑耐药的白念珠菌菌株；对泊沙康唑敏感性降低的烟曲霉实验自发突变发生频率上升为1×10-8至1×10-9。临床上白念珠菌和烟曲菌分离株对泊沙康唑敏感性有意义降低的现象很少见。在那些罕见的敏感性降低的病例中，未发现敏感性降低与临床治疗失败之间有明显关联。泊沙康唑在对其它唑类药物耐药的微生物感染患者中获得治疗成功；同时，体外泊沙康唑对其它唑类药物和/或两性霉素B耐药的曲霉菌和念珠菌菌株具有活性作用。泊沙康唑对真菌治疗的折点尚未确立。
抗真菌药物联合治疗
在体外和体内对泊沙康唑与两性霉素B或卡泊芬净联合给药进行检测，未见药物拮抗现象，在部分病例中可观察到药物的相加作用。这些结果的临床意义尚未确定。
毒理研究
遗传毒性：
泊沙康唑Ames试验、人类外周血淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：
雄性大鼠给予最大剂量mg/kg（以健康志愿者的稳态血浆浓度计，暴露量为mg每日2次给药方案的1.7倍）或雌性大鼠给予45mg/kg（暴露量为mg每日2次给药方案的2.2倍），泊沙康唑对生育力未见影响。
在大鼠中，泊沙康唑剂量≥27mg/kg（暴露量为mg每日2次给药方案的≥1.4倍）可导致骨骼畸形（颅骨畸形和肋骨缺失）。在大鼠中，未观察到骨骼畸形的剂量（无效应剂量）为9mg/kg（暴露量为mg每日2次给药方案的0.7倍）。在家兔中，最大剂量80mg/kg下未观察到畸形。在家兔中，无效应剂量为20mg/kg，而大剂量40和80mg/kg可导致吸收胎增加，这些剂量产生的暴露水平分别为mg每日2次给药方案的2.9或5.2倍。在家兔中，80mg/kg剂量下可观察到雌性动物体重增量减少和窝仔数减少。
在大鼠中进行了生殖、围产期和产后发育研究。当暴露量低于人体治疗剂量时，泊沙康唑可导致骨骼异常和畸形、难产、孕期延长、平均每窝仔数减少以及出生后生存能力降低。在兔试验中，当泊沙康唑的暴露量超过治疗剂量时会产生胚胎毒性。与其它唑类抗真菌药物相同，这些生殖作用与给药影响甾体激素的生成有关。
致癌性：
在为期2年给予低于最大耐受剂量的泊沙康唑的大鼠或小鼠致癌性试验中，未观察到药物相关的肿瘤。在一项为期2年的致癌性试验中，大鼠经口给予泊沙康唑最大剂量为20mg/kg（雌性）或30mg/kg（雄性），根据摄入高脂膳食（mg每日2次方案）的健康志愿者中的稳态AUC计算，上述剂量产生的暴露量分别为该方案的3.9或3.5倍。在小鼠试验中，经口给药最大剂量为每日60mg/kg，暴露量为mg每日2次方案的4.8倍。
其他：与其它唑类抗真菌药相同，在重复给药毒性试验中发现泊沙康唑对甾体激素的合成具有抑制作用。大鼠和犬毒性试验发现，当暴露量达到或者高于人治疗剂量时会产生肾上腺抑制作用。
在给药≥3个月的犬毒性试验中，当全身暴露量小于人治疗剂量暴露量时，可观察到神经元磷脂质病。在给药1年的猴毒性试验中，未观察到上述改变。在犬和猴中进行的为期12个月的神经毒性试验中，当全身暴露量大于人治疗剂量暴露量时，未观察到对中枢或周围神经系统的影响。
在大鼠中进行的为期2年的试验中，可观察到导致肺泡扩张和阻塞的肺磷脂质病。这些结果不一定代表在人中有功能改变的可能性。
在猴中进行的重复给药的安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的4.6倍时，未观察到对心电图的影响，包括QT和QTc间期。在大鼠中进行的重复给药安全药理学试验中，当全身暴露量是人治疗剂量暴露量的1.4倍时，超声心动图未提示心脏失代偿。在大鼠和猴中，当全身暴露量分别为人治疗剂量暴露量的1.4倍和4.6倍时，可观察到收缩压和动脉血压升高（29mmHg）。
3.药代动力学
泊沙康唑是一种三唑类抗真菌药物。
剂量-效应关系研究表明，在免疫缺陷患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cav）和预防有效性之间存在明显的相关性。较低的Cav可增加治疗失败的风险[在研究中定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或侵袭性真菌感染（IFI）]。
为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度：
1）必须在进餐期间或进餐后立即（20分钟内）服用本品。对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者，考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。
2）在出现重度腹泻或呕吐的患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。
3）除非收益超过风险，通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药。如果需要使用这类药物，必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。
吸收：
在免疫缺陷患者参加的临床研究中，泊沙康唑血浆暴露水平的范围较大。对患者数据的药代动力学-药效学分析表明，平均泊沙康唑浓度（Cav）和预防有效性之间存在明显的相关性。较低的Cav可增加治疗失败的风险[在研究中定义为停止治疗、使用经验性全身抗真菌治疗（SAF）或侵袭性真菌感染（IFI）]。
泊沙康唑吸收时的Tmax中位值约为3至5小时。单次口服50mg至mg和多次口服50mg，每日2次至mg，每日2次后，泊沙康唑的血浆暴露水平（AUC）与剂量成比例增加。在发热性中性粒细胞减少症患者或难治性侵袭性真菌感染患者中，当剂量从mg，每日2次增至mg，每日2次时，未观察到暴露水平进一步增加。多次给药后7至10天可达到稳态血浆浓度。
在摄入非高脂肪膳食和高脂膳食（约50gm脂肪）的情况下单次服用mg剂量后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax分别约为空腹状态下的3倍和4倍。在摄入营养液（14gm脂肪）的情况下单次口服mg后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax约为空腹状态下的3倍。为确保达到适当的血浆浓度，建议摄食或摄入营养液后服用泊沙康唑。
分布：
泊沙康唑的表观分布容积为L，表明这类药物可进行广泛的血管外分布并可渗透至身体组织中。
泊沙康唑具有较高的蛋白结合率（大于98％），并主要与白蛋白结合。
代谢：
泊沙康唑在血浆中主要以母体药物的形式存在。在循环代谢产物中，大部分为通过UDP葡萄苷酸化作用（2相酶）形成的葡萄糖醛酸苷结合物。泊沙康唑不会产生任何主要的循环氧化（CYP介导下）代谢产物。尿液和粪便中排泄的代谢产物大约占放射性标记物剂量的17%。
泊沙康唑主要通过UDP葡糖苷酸化（2相酶）进行代谢，并且是p糖蛋白（P-gp）泵出作用的底物。因此，这些清除途径的抑制剂或诱导剂可对泊沙康唑的血浆浓度产生影响。
对于人类肝脏微粒体的体外研究和临床研究表明，泊沙康唑主要为CYP3A4抑制剂。在健康志愿受试者中进行的临床研究也表明，泊沙康唑是强效CYP3A4抑制剂，证据为咪达唑仑的AUC升高5倍以上。因此，泊沙康唑可导致主要通过CYP3A4代谢的药物的血浆浓度升高。
其它临床研究证明，与泊沙康唑mg，每日1次方案联用时，齐多夫定、拉米夫定、利托那韦、茚地那韦或咖啡因未受到临床显著的影响；因此，与泊沙康唑mg，每日1次方案联用时，不需要对这些药物进行剂量调整。
排泄：
泊沙康唑消除的平均半衰期（t1/2）为35小时（范围：20-66小时），全身清除率（CL/F）为32L/hr。泊沙康唑主要通过粪便消除（在小时内，71%的放射性标记物剂量），其中消除的主要成分为母体药物（66%的放射性标记物剂量）。肾脏清除是次要消除途径，其中小时内13%的放射性标记物剂量通过尿液排泄（不到0.2%的放射性标记物剂量为母体药物）。
4.用法用量
4.1、用量
本品用量见表1。
适应症
剂量和治疗持续时间
预防侵袭性真菌感染
mg（5ml），每日3次。疗程根据中性粒细胞减少症或免疫抑制的恢复程度而定。
口咽念珠菌病
第1天的负荷剂量mg（2.5ml），每日2次，之后mg（2.5ml），每日1次，为期13天。
伊曲康唑和/或氟康唑难治性口咽念珠菌病
mg（10ml），每日2次。疗程根据患者基础疾病的严重程度和临床应答而定。
4.2、用法
本品置于4盎司（ml）琥珀色玻璃瓶内，带防儿童开启封盖（NDC--01），内含ml混悬液（每ml含40mg泊沙康唑）。
使用前请充分振摇本品。
建议在每次给药后和储存前用水清洗量匙。
必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。
为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度：
1)必须在进餐期间或进餐后立即（20分钟内）服用本品。对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者，考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。
2)在出现重度腹泻或呕吐的患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。
3)通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药，除非获益超过风险。如果需要使用这类药物，必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。
5.生产企业
5.1原料生产企业：无
5.2制剂生产企业：默沙东制药。
6.专利情况
未有相关专利。
7.国内外研发概况
泊沙康唑是由美国默沙东公司研发生产的用于预防侵袭性真菌感染的三唑类抗真菌药，6年9月被美国FDA批准上市；年6月获得国家食品药品监督管理总局批准进口，商品名为诺科飞?（Noxafil?），规格40mg/ml。
泊沙康唑抗真菌谱广，抗菌效力强，对曲霉菌和其它真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其它三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。临床研究显示，本品有效率高，口服方便，吸收良好，不良反应轻，耐受性良好，能够更有效地预防真菌感染，降低患者死亡率；与现有抗真菌药比较，更为安全。
8.制剂工艺
本公司掌握先进的泊沙康唑口服混悬液制剂处方工艺和制备方法，各项药学参数与原研企业一致。
8.1处方解析
物料名称
用途
泊沙康唑
主药
聚山梨醇酯80
润湿剂
二甲硅油
防泡剂
苯甲酸钠
防腐剂
枸橼酸钠
缓冲液
丙三醇
防阻塞剂
黄原胶
混悬剂
玉米糖浆
增甜剂
香精
矫味剂
8.2制备工艺
采用传统口服混悬液制备工艺。
本公司掌握先进的泊沙康唑口服混悬液制剂处方工艺和质量控制方法，在制剂水平和质量控制研究方面可与原研市售制剂比对，进行一致性评价。同时可提供泊沙康唑口服混悬液的仿制和申报技术服务。
单位：济南丁香园医药技术有限公司
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