廖万清，陈敏(海军军医大学皮肤病与真菌病研究所)
作者简介：廖万清，中国工程院院士，海军军医大学皮肤病与真菌病研究所所长，上海医学真菌分子生物学重点实验室主任，世界华人皮肤科医师协会会长，中华医学会皮肤性病学分会名誉主委，中国整合皮肤病学会名誉主委，中华医学会皮肤科分会卓越贡献奖，上海百年医学发展终身成就奖，戴芳澜终身成就奖，第三届“国之名医”
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导语真菌是与细菌、病毒并列的人类三大致病微生物，主要感染免疫抑制人群。新中国建立后，在党和政府的领导下，我国真菌病的预防及临床诊治水平有了显著提高，发现了一大批中国独有的致病菌株，并总结出一套具有中国特色的临床诊治方案，如中国医学科学院皮肤病研究所吴绍熙教授于上世纪七十年代在江苏泰县主持的头癣流行病及临床诊治研究、医院廖万清院士对格特隐球菌SITSC型菌株的发现及诊治研究、医院李若瑜教授对曲霉病的诊治研究、医院冉玉平教授对我国马拉色菌病的诊治研究，吉林大学李福秋教授对我国东北地区孢子丝菌病的诊治研究、中山大学席丽艳教授对着色芽生菌病的诊治研究等均显著降低了我国真菌病的发病率和大大提高了临床诊治水平，并取得了一批具有国际水平的临床科研成果，显著改善了人民群众的健康水平。同时我们也应该清醒地认识到，随着医疗水平的提高，使得HIV感染者、肿瘤放化疗后患者等免疫抑制人群存活率增高，全球交流及气候变化，导致高毒力、多药耐药病原真菌菌株如“超级真菌”-耳道念珠菌感染在我国多个城市散发并得到证实。因此，未来我国重要真菌病的预防及诊治之路仍然任重道远，亟需加强临床各学科与医学真菌学、流行病学等基础学科及相关企业的协同合作，突出流行病学、致病机制及转化研究，加强产学研用合作，争取早日建成具有中国特色的重要真菌病预防与诊治关键技术体系，为世界提供我国特色的真菌病临床诊治标准，为提高我国重要真菌病预防与诊治水平贡献力量。真菌是一类广泛分布于自然界的真核生物，其广泛分布于自然界，在维持生态系统平衡中承担重要的角色[1]。真菌(Fungi)与细菌(bacteria)、病毒(virus)并列的人类三大致病微生物，迄今为止被报道的病原真菌种类已达余种[2]。病原真菌危害人类健康的方式主要有感染、释放毒素致癌、致敏等方式[3]。感染是病原真菌危害人类健康最主要的致病方式，而侵犯深部脏器造成侵袭性真菌病是最严重的致病类型，病死率极高[3]。传统上，真菌主要被认为是植物和某些昆虫的重要病原菌，然而近年来新现病原真菌的种类及其感染例数的数量报道已呈明显上升趋势[3,4]。这主要与近30年来随着医学科学的进步及艾滋病等疾病在全球的持续蔓延，长期存活的免疫抑制人群数量持续增加有关[5,6]。另外，随着全球气候的变暖及人类活动对自然环境影响的加深，部分病原真菌生态龛位的改变加速了其毒力进化的速率[4]。地域性病原真菌如组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)[7]、高毒力突变菌株如Emmonsia菌[8]、多重耐药菌种耳道念珠菌(Candidaauris)[9,10]在包括我国的全球范围内播散、甚至导致暴发流行事件的报道也显著增多，已经引起全球公共卫生、流行病学、医学真菌学、临床皮肤科、感染病科、急重症科等多学科领域专家的高度重视。
我国地处欧亚大陆的东部、太平洋的西岸，地域辽阔，气候多样，具有多种适合各种病原真菌演化的自然生态环境，也是某些地域性病原真菌如孢子丝菌(Sporotrichum)、马尔尼菲蓝状菌(Talaromycesmarneffei)的主要发病地域[3]。历史上由于社会经济发展落后导致医疗保健水平的低下，头癣等浅部真菌病的发病率长期居高不下，侵袭性真菌病的诊治研究几乎为空白，严重影响了人民生产生活及健康水平[3,11,12]。新中国建立后，在党和政府的领导下，我国真菌病的预防及临床诊治水平有了显著提高，发现了一大批中国独有的致病菌株，并总结出一套具有中国特色的临床诊治方案，如中国医学科学院皮肤病研究所吴绍熙教授于上世纪七十年代在江苏泰县主持的头癣流行病及临床诊治研究、医院廖万清院士对格特隐球菌SITSC型菌株的发现及诊治研究、医院李若瑜教授对曲霉病的诊治研究、医院冉玉平教授对我国马拉色菌病的诊治研究，吉林大学李福秋教授对我国东北地区孢子丝菌病的诊治研究、中山大学席丽艳教授对着色芽生菌病的诊治研究等均显著降低了我国真菌病的发病率和大大提高了临床诊治水平，并取得了一批具有国际水平的临床科研成果。然而我们也应该清晰地认识到，新中国建立以来，我国真菌病的诊治临床与基础科研工作虽然与国际先进水平差距已经显著缩小，部分领域水平已能与欧美发达国家并驾齐驱，但原创性临床及基础研究成果仍偏少，而且我国艾滋病、癌症化疗后等长期存活的免疫抑制患者数量仍在持续上升，国际交流增多导致的病原真菌扩散，甚至暴发流行的风险不能忽视。因此，很有必要对新中国建立以来我国真菌病的防治历程做一回顾，尤其侧重对真菌病的流行病学趋势、临床诊断与治疗及预防方案的经验及教训进行归纳总结，以为临床诊治工作提供指导，为政府相关决策部门制定具有中国特色的真菌病的防治策略提供有价值的参考建议。一、加强我国重要真菌病的流行病学研究近年来由于免疫受损人群数量的增加及生态环境的变化，世界各国的真菌病流行病学趋势都有了显著变化，但我国迄今为止仍缺乏全国范围的、多中心、多病种的真菌病流行病学研究资料，严重影响了我国重要真菌病防治工作的进步[3]。笔者系统回顾了目前已公开发表的我国真菌病的相关临床报道工作，初步发现我国真菌病流行病学的三个重要趋势。1、手足癣、头癣等浅部真菌病的发病率在新中国建立30年内即显著下降，目前呈相对平稳的低发生率趋势。但其主要传播途径较上世纪70年代发生了显著变化，如头癣的主要传播方式由“人-人接触传播”向“宠物-人传播”转播，体现了社会经济发展后人类生活方式的改变对真菌病流行病学趋势的影响[12]；
2、念珠菌血症、侵袭性曲霉病、隐球菌性脑膜炎等深部真菌病的发病率持续上升，临床菌株耐药趋势不容忽视，如由非白色念珠菌感染引起的念珠菌血症在我国的发病率不断增加，曲霉感染尤其是对唑类药物抵抗的曲霉菌感染的发病率不断增加，对唑类药物耐药的念珠菌感染在我国的报道也逐步增加[3,13]；
3、高毒力突变病原真菌菌株感染已经在我国真菌病临床发病比例稳步上升，例如引起本世纪初北美隐球菌爆发流行的高毒力VGIIa基因型格特隐球菌菌株、被称为“超级真菌”的耳道念珠菌临床感染已经分别在我国广西南宁、北京和沈阳等地被发现[3,9,10]，应引起我国相关领域临床、科研及政府部门的高度重视。
值得注意的是，重要真菌病的防治是一项系统工程，需要医学真菌学、统计学及临床感染科、检验科、皮肤科、呼吸科、血液科等多学科紧密配合，这一切落实的基础是首先摸清我国真菌病的流行病学趋势及本底资料，从而是策略制定更具针对性。然而，迄今为止我国尚未完成全国性的、多中心、多病种的真菌病流行病学调查工作，严重制约了制定高水平的、有针对性的我国真菌病防治策略[3]。当然，我们也欣喜地看到近年医院徐英春教授为首的专家领导建设的中国真菌病监测网（CHIF-NET侵袭性真菌监测网）逐步开始发挥其功能[14]。同时，我们也建议政府相关决策部门能在各级疾病预防控制中心设立专门的真菌病监测科室，并在在相关研究指南制定及科研经费资助上能予以真菌病领域适当的倾斜，同时国内相关领域专家也要加强协作，主动作为，尽早完成此项具有重要意义的我国真菌病流行病学研究工作，推动我国重要真菌病的防治水平。
二、加强重要真菌病致病机制的基础研究重要真菌病的临床诊治与防治策略的制定貌似与真菌病的致病机制研究关系不大，但致病机制的基础研究却是推动重要真菌病的临床诊治与防治策略的原动力。目前，临床上对念珠菌血症、侵袭性曲霉病、隐球菌病等传统重要真菌病的诊治主要有以下两方面的困难。一是早期精确诊断困难，真菌病一般临床表现都不典型，早期诊治能显著降低病死率，然而目前临床主流的基于镜检、培养等传统表型检测方法却难以满足临床重要真菌病诊断的实际需求；二是目前临床一线的抗真菌药物品种有限，仅仅十余种左右，且普遍存在价格昂贵、毒副作用大，相关菌株耐药率逐渐上升等问题，给临床重要真菌病的有效治疗带来很大的挑战。然而以上这些问题的真正解决，都直接依赖于真菌病致病机制的基础研究指引。重要真菌病的致病机制复杂，即与病原真菌的毒力因子作用机制有关，也与人体免疫系统的防御机制有关。病原真菌孢子进入人体后，宿主免疫系统如何与病原真菌相互作用并导致不同的免疫结局，应该是重要真菌病致病机制下一步急需解决的问题。通过相关问题的解析，我们可以发现病原真菌新的毒力机制，为抗真菌药物的研发提供新的靶标；也可以筛选病原真菌引起侵袭性感染时的标志性化合物，为研发新的早期诊断分子技术提供基础。
实际上，新中国建立以来，特别是改革开放后，我国真菌病致病机制领域的研究也取得了长足进展，如北京大学真菌病研究中心李若瑜、刘伟教授等主持对烟曲霉毒力及耐药分子机制的研究、第二军医大学姜远英教授等对白念珠菌细胞壁蛋白的毒力机制的研究都取得了一批具有国际先进水平的成果，相关研究也先后获得了一项国家计划和国家自然科学基金重点项目的支持。但是，我们也应该清醒地意识到，我国在重要真菌病致病机制的基础研究领域与欧美发达国家同行之间差距仍然很大，很少能形成原创性研究方向，国家在这方面的研究资助较细菌、病毒领域差距较大。因此，今后国内医学真菌学基础研究者与真菌病临床研究工作者应该更加紧密合作，充分利用最近几年归国年轻学者增多与我国临床真菌病例资源丰富的优势，协作攻关，为在重要真菌病致病机制领域做出与我国大国地位相称的研究成果而努力。
三、加强重要真菌病的转化研究加强重要真菌病的流行病学与发病机制研究，其最终的目标都是要能为临床一线工作服务，而转化研究工作的意义恰恰在此。随着新中国建立以来我国医疗保健水平的显著提升，将来长期存活的化疗后等免疫抑制人群必然逐渐增多[15-18]，真菌病尤其是侵袭性真菌病必然成为未来我国临床一线多学科共同面临的挑战，加强相关基础研究成果转化工作意义重大。在新型抗真菌病药物的研发领域，我国学者应紧密追踪重要病原真菌毒力分子机制的相关基础研究成果，针对可能的新型药靶化合物分子，加强医药产学研合作，研发新的抗真菌药物，推动具有我国自主知识产权的新型抗真菌病药物在临床的转化工作。在诊断新技术转化研究领域，针对目前侵袭性真菌病已成为我国院内感染第二位的重要组成（约占24.1%）而目前临床又缺乏理想的诊断学技术的严峻现实。在积极改进目前临床已有的表型鉴定和血清学方法的同时，还应努力推动以PCR技术为基础的分子生物学方法（如实时定量PCR、环介导等温扩增、滚环扩增和基因芯片等）以及蛋白组学为基础的MALDI-TOF(Matrix-assistedlaserdesorption/ionization-time-of-flightmassspectrometer)技术和LC-MS/MS(Liquidchromatography-massspectrometry/massspectrometry)技术在于临床真菌感染的应用，争取能制定中国标准的相关临床应用指南。近年来，我国政府相关决策部门也敏锐地意识到这一问题的重要性，医院潘炜华教授还获得国家科技部相关的重大专项资助课题，目前课题已经顺利结题，相关研究技术成果正在企业试制中。
总之，当前正是全国人民喜迎建国七十周年之际，我们回顾新中国重要真菌病预防及临床诊治工作的历程，再次聚焦习近平主席十九大报告中指出的“人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志”重要讲话具有重要的现实意义。在总结既往成就的同时，我国真菌病学界同道更应认识到新时代我国重要真菌病临床诊治所面临的挑战与不足，加强皮肤科、感染科、血液科、呼吸科等临床科室与医学真菌学、流行病学等基础学科及企业等产业化专家合作，加强流行病学研究，突出创新驱动和产学研用结合，全面建设重要真菌病“防”、“筛”、“诊”、“治”关键技术体系并推广应用，积极编写具有我国特色的相关临床诊治指南，为提高我国重要真菌病预防与诊治水平贡献力量。
本文发表于《新发传染病电子杂志》年第4卷第4期参考文献略?廖万清，陈敏扫一扫下载订阅号助手，用手机发文章赞赏
