放线菌聚酮类化合物的合成生物学研究及生物制造
刘卫兵，叶邦策
（华东理工大学微分析与生物系统工程实验室，生物反应器工程国家重点实验室，上海）
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DOI：10./j.issn.-.-
引用本文：刘卫兵,叶邦策.放线菌聚酮类化合物的合成生物学研究及生物制造[J].化工进展,,40(3):-.
摘要
聚酮化合物具有广泛的药用活性和极高的经济价值，但如何高效、经济、绿色、环保地合成聚酮化合物是目前急需解决的问题。随着合成生物学的发展及分子生物学技术的进步，不断有新的技术和策略被用于聚酮化合物的生物制造。本文介绍了聚酮化合物生物制造中的关键酶、前体物质及代谢途径等，分析了通过CRISPR技术及翻译后修饰代谢工程优化代谢调控网络；通过替换及优化启动子等手段改造与优化代谢途径；通过构建简单、高效的异源表达系统等策略提高聚酮化合物的生物制造效率等。在此基础上对红霉素、阿维菌素、多杀菌素的合成生物学研究的最新进展进行了总结，进而对当前聚酮化合物生物制造面临的产量及效率低下等问题和可能的解决途径，如平衡初级代谢与次级代谢，构建新型、优势底盘细胞及代谢网络的重新设计与改造等进行了展望。
图表摘要
图1三类PKS催化的代表性反应
图2不同微生物合成的丙二酰辅酶A衍生产物
图3酰基辅酶A前体供应与酰基化供体对酰基辅酶A合成天然产物的功能相互作用
图4GlnR和PhoP介导的糖多孢红霉菌中初级代谢与红霉素生物合成之间的交叉调控
图5解脂耶氏酵母TAL合成代谢途径
图6聚酮生物合成中PKS途径与PKT途径的比较
图7PTM-ME应用促进红霉素的高效合成
图8ddTAG策略在阿维菌素B1a生物制造中的应用
结语及展望
聚酮化合物应用广泛，其工业化生产主要利用微生物特别是放线菌发酵。随着合成生物学的蓬勃发展，全球的研究人员以产物为导向，围绕微生物底盘细胞进行全方位的改造与优化，不仅涉及前体供应、底物利用、代谢途径改造、调控网络优化，还涉及目标产物的异源表达与合成等。在这些方面的努力已经取得了一定的成绩，但是依然有众多瓶颈亟待解决。
首先，如何更好地平衡初级代谢与次级代谢，最大化地利用底物和前体合成目标产物依然是亟待解决的问题。虽然现在已经有很多研究人员采用阻断竞争旁路、强化前体利用的代谢途径来提高前体的利用效率，但是如何智能、精准地找到初级代谢和次级代谢的平衡点，使前期初级代谢进行细胞富集与后期次级代谢产品合成最优化的配合，依然是巨大的难点。这可能需要计算机、数学、分析化学、合成生物学等多学科配合进行进一步的探索。
其次，随着合成生物学的发展，在改造传统底盘细胞的同时，不断开发生长快速、操作简单的新型底盘细胞用于聚酮化合物的异源表达与合成也是目前合成生物学的热点。通过基因工程手段将聚酮化合物代谢通路移植到新的底盘细胞并与其调控网络进行优势互补，构建新型、优势底盘细胞，解决异源代谢网络与调控网络的适配性是目前面临的又一个难点。
最后，随着环保、绿色制造的理念日益深入人心，聚酮化合物的工业化发酵生产也面临碳排放与绿色经济的压力。在传统利用PKS催化进行聚酮化合物生物合成过程中，存在反应动力学缓慢、能源效率低、碳经济性差等缺点。在这一过程中，约有1/3的碳以二氧化碳的形式损失掉，这不仅增加了碳排放的压力，同时也是碳源的损失。因此，通过合成生物学手段进行聚酮化合物生物合成代谢网络的重新设计与改造，在降低能耗与碳损失的同时，不断提高目标产物产量是当前合成生物学面临的挑战。相信随着研究的不断深入，以上这些瓶颈和挑战终将被克服。
作者及团队介绍
第一作者：刘卫兵，博士，副教授，研究方向为微生物代谢调控。
E-mail：lwb
ecust.edu.cn通信作者：叶邦策，博士，教授，研究方向为合成生物学及智能生物系统设计、生物分析及生物传感。
E-mail：bcye
ecust.edu.cn课题组简介
隶属于华东理工大学生物工程学院及生物反应器工程国家重点实验室。现有教授2名，副教授2名，副研究员2名，博士后1名，在读研究生62名。研究工作主要聚焦于合成生物学及智能生物系统设计。解析微生物细胞与培养环境（宿主细胞）的信息和物质传递机制，设计微生物细胞内传感、记忆、反馈调控及不同代谢模块耦合等生物调控回路，开展微生物转录调控、翻译后修饰、合成生物工程研究（工业微生物及病原微生物）；开展智能生物系统设计研究，如构建内源信号感知的基因调控分子机器、工程化益生菌智能感应及原位诊疗体系等。近年来在ProcNatlAcadSciUSA,CellChemicalBiology,JAmChemSoc,AngewChemIntEd,AnalChem,ChemComm,JBiolChem,MolMicrobiol等期刊发表SCI论文多篇。
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